Immunoprin 50mg compresse

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

IMMUNOPRIN 50 mg

2 COMPOSIZIONE

Ciascuna compressa contiene 50 mg di azatioprina.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compresse di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, con incisi "AZA" linea di divisione e "50" da un lato, e lisce dall’altro

4.1 INDICAZIONI

L’azatioprina è indicata nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).

L’azatioprina è indicata in combinazione con altri agenti immunosoppressivi per la profilassi del rigetto di trapianto nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, polmone o trapianti di pancreas.

L’azatioprina è indicata, da sola o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che sono intolleranti agli steroidi o sono dipendenti da steroidi, e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi.

• artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere tenuta sotto controllo da farmaci meno tossici (DMARDS, Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs, farmaci antireumatici modificanti la malattia).
• Malattie infiammatorie intestinali di entità moderata o severa (malattia di Crohn o colite ulcerosa).
• Lupus eritematoso sistemico.
• Dermatomiosite.
• Epatite cronica attiva autoimmune.
• Poliarterite nodosa.
• Anemia emolitica autoimmune di tipo caldo refrattaria.
• Porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica.

4.2 POSOLOGIA

Per uso orale.

La compressa deve essere ingerita con almeno un bicchiere di liquidi (200 ml). Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Trapianto

A seconda del regime immunosoppressivo prescelto, un dosaggio fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die può essere somministrato al primo giorno di terapia. La dose di mantenimento può variare tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustata in accordo alle necessità cliniche e alla tolleranza ematologica.

Altre patologie

In generale, il dosaggio iniziale è di 1-3 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustato a seconda della risposta clinica (che può non manifestarsi per settimane o mesi) e della tolleranza ematologica.

Nel trattamento dell’epatite cronica attiva, la posologia è usualmente tra 1,0 e 1,5 mg/kg di peso corporeo/die. Quando la risposta terapeutica è evidente, deve essere presa in considerazione la riduzione del dosaggio di mantenimento al livello più basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se non si verificano miglioramenti nelle condizioni del paziente entro 3-6 mesi, deve essere presa in considerazione la sospensione del farmaco.

Il dosaggio di mantenimento richiesto può variare da <1 mg/kg di peso corporeo/die a 3 mg/kg di peso corporeo/die, a seconda della condizione clinica che viene trattata e della risposta del singolo paziente, inclusa la tolleranza ematologica.

Pazienti con compromissione renale e/o epatica

Nei pazienti con disfunzione renale o con disfunzione epatica di entità da lieve a moderata, deve essere prescritta la dose al limite inferiore dell’intervallo posologico normale. L’azatioprina è controindicata nella compromissione epatica grave. (vedere paragrafo 4.3).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Esistono dati insufficienti per raccomandare l’uso dell’azatioprina nel trattamento dell’artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa.

Per quanto concerne le altre indicazioni, le raccomandazioni relative alla posologia si applicano ai bambini e agli adolescenti, come pure agli adulti.

Uso negli anziani

Non vi sono informazioni specifiche su come gli anziani tollerano l’azatioprina. Si raccomanda che i dosaggi impiegati devono essere quelli al limite inferiore dell’intervallo posologico normale (per i controlli dell’esame emocromocitometrico, vedere paragrafo 4.4).

Quando contemporaneamente all’aziatioprina vengono somministrati allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto di quella originaria (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Possono occorrere settimane o mesi prima di osservare l’effetto terapeutico.

Il farmaco può essere somministrato per lungo tempo, a meno che il paziente non tolleri il farmaco stesso. Talora, come nell’artrite reumatoide e in alcune condizioni ematologiche, il trattamento può essere interrotto dopo un certo periodo di tempo senza problemi.

La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.

Deve essere evitata la divisione a metà della compressa rivestita, a meno che non sia necessario per la sospensione graduale (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Per somministrazioni appropriate a lungo termine devono essere usati, se necessario, altri medicinali contenenti 25 mg del farmaco.

4.3 CONTROINDICAZIONI

• Ipersensibilità alla sostanza attiva azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o a uno qualsiasi degli eccipienti
• Infezioni gravi
• Funzione epatica o midollare gravemente compromessa.
• Pancreatite
• Qualsiasi vaccino vivo, e in particolare BCG, antivaioloso e anti-febbre gialla.
• Gravidanza, a meno che i benefici siano superiori ai rischi (vedere paragrafo 4.6).
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

L’uso delle compresse rivestite di azatioprina comporta alcuni potenziali pericoli pertanto esse non devono essere prescritte a meno che il paziente possa essere sottoposto ad accurato monitoraggio degli effetti tossici per tutta la durata del trattamento.

• Durante le prime 8 settimane di trattamento deve essere eseguito almeno una volta la settimana un esame emocromocitometrico completo con conta delle piastrine. Deve essere controllato più di frequente:
  • se si impiegano alti dosaggi
  • nei pazienti anziani
  • se la funzione renale è compromessa
  • se la funzione epatica è lievemente o moderatamente compromessa (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2)
  • se la funzione midollare è lievemente o moderatamente compromessa (vedere anche paragrafo 4.2)
  • nei pazienti con ipersplenismo.

Dopo 8 settimane la frequenza dei controlli dell’esame emocromocitometrico può essere ridotta. Si raccomanda di ripetere tale esame ogni mese, o almeno a intervalli non superiori a 3 mesi.

Ai pazienti deve essere consigliato di informare immediatamente il proprio medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezioni, contusioni, emorragie o altri segni di mielodepressione.

• La funzione epatica deve essere controllata regolarmente, specialmente nei pazienti con disfunzione epatica.

• Lo stretto monitoraggio dell’esame emocromocitometrico è necessario se l’azatioprina viene somministrata insieme con:

• allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)
• derivati dell’acido aminosalicilico quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedere paragrafo 4.5)
• ACE inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina (vedere paragrafo 4.5)
• farmaci aventi proprietà citotossiche/mielodepressive (vedere paragrafo 4.5)

• Circa il 10% dei pazienti hanno un deficit di tiopurina metiltransferasi (TPMT) dovuto a un polimorfismo genetico. Pertanto, essi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l’azatioprina. Di conseguenza possono essere esposti a un effetto mielotossico aumentato. Speciale attenzione deve essere quindi posta durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilici, compresa la sulfasalazina, che inibiscono l’enzima TPMT. La fenotipizzazione e la genotipizzazione del paziente è auspicabile prima della somministrazione del farmaco, al fine di ricercare un possibile deficit di tiopurina transferasi.

• Alcuni dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina- guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Pertanto l’azatioprina non deve essere utilizzata in questi pazienti.

• Quando contemporaneamente all’aziatioprina vengono somministrati allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto di quella originaria (vedere paragrafi 4,2 e 4.5).

• Speciale attenzione è necessaria quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina (vedere paragrafo 4.5). Essa può potenziare anche il blocco neuromuscolare indotto da agenti depolarizzanti come la succinilcolina (vedere paragrafo 4.5). Deve essere avvisato ai pazienti di informare l’anestesista del loro trattamento con azatioprina prima di interventi chirurgici.

• La coagulazione deve essere strettamente monitorata quando contemporaneamente all’azatioprina vengono somministrati anticoagulanti cumarinici (vedere paragrafo 4.5).

• La sospensione dell’azatioprina può dar luogo a un grave peggioramento della condizione, ad es. nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune.

• La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.

• Se insieme all’azatioprina vengono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immune deve essere sempre controllata mediante determinazione del titolo.

• Durante il trattamento con azatioprina, si è registrato nei pazienti un aumento del numero di tumori cutanei. Essi sono stati individuati soprattutto nelle aree cutanee esposte al sole. I pazienti devono essere messi in guardia contro l’eccessiva esposizione al sole o ai raggi UV e la cute va esaminata a intervalli di tempo regolari (vedere anche paragrafo 4.8).

• Particolare cautela deve essere usata nei pazienti con infezioni acute non trattate (vedere anche paragrafo 4.3).

• Nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci citotossici, l’azatioprina può essere somministrata solo sotto stretta supervisione.

• Effetti sulla fertilità

La cura dell’insufficienza renale cronica mediante trapianto di rene, che coinvolge la somministrazione di azatioprina, è accompagnata a un aumento della fertilità sia nei riceventi di sesso maschile che in quelli di sesso femminile (per le misure contraccettive, vedere paragrafo 4.6).

Nota sulla manipolazione del farmaco

L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si manipola questa sostanza devono essere prese adeguate precauzioni. Ciò si deve tenere in considerazione specialmente nelle infermiere in gravidanza (vedere paragrafo 6.6). Se le compresse rivestite devono essere divise a metà, deve essere evitato il contatto della cute con la loro polvere o con l’area di rottura (vedere paragrafi 4.2 e 6.6).

4.5 INTERAZIONI

• Allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo hanno un effetto inibitore sul metabolismo dell’azatioprina attraverso il blocco dell’enzima xantina-ossidasi. Se contemporaneamente all’aziatioprina vengono somministrati allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto di quella originaria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

• Esiste la prova clinica che l’azatioprina antagonizza l’effetto dei miorilassanti non-depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l’azatioprina fa regredire il blocco neuromuscolare indotto dalla d-tubocurarina e dimostrano che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina (vedere paragrafo 4.4).

• Se l’azatioprina è combinata con altri immunosoppressori come la ciclosporina e il tacrolimus, si deve tenere conto del maggior rischio di un’eccessiva immunosoppressione.

• Sono state osservate interazioni tra azatioprina e infliximab nel trattamento della malattia di Crohn. I pazienti in trattamento con azatioprina hanno presentato, nelle prime settimane in seguito all’infusione di infliximab, aumenti transitori delle concentrazioni di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) e riduzioni del numero medio di leucociti che, ritornavano ai livelli precedenti dopo 3 mesi.

• Se l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilici come olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, vi è il rischio di aumento del suo effetto mielosoppressivo, quale risultato dell’inibizione del suo metabolismo epatico (vedere paragrafo 4.4).

• L’inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin e del fenprocumone è stato descritto in caso di contemporanea somministrazione di azatioprina (vedere paragrafo 4.4).

• Il trattamento concomitante con azatioprina e ACE inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina aumenta il rischio di mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

• Il trattamento concomitante con azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Ciò si applica anche al caso in cui il trattamento con azatioprina venga iniziato solo poco dopo il completamento di terapie mielosoppressive (vedere paragrafo 4.4).

• È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell’azatioprina in vitro da parte del tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.

• L’attività immunosoppressiva dell’azatioprina può portare a una risposta atipica e potenzialamente pericolosa ai vaccini vivi e, in linea teorica, la somministrazione di tali vaccini a pazienti trattati con azatioprina è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

• Una ridotta risposta ai vaccini uccisi è probabile e una tale risposta al vaccino dell’epatite B è stata osservata in pazienti trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi.

Un piccolo studio clinico ha indicato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano negativamente la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come determinato in base alla concentrazione media dell’anticorpo specifico anti-capsulare (vedere paragrafo 4.4).

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza

L’azatioprina non va usata durante la gravidanza senza un’accurata valutazione dei rischi e dei benefìci (vedere paragrafo 4.3).

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti teratogeni e embriotossici (vedere paragrafo 5.3). L’azatioprina e i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico dopo somministrazione del farmaco alla madre. Leucopenia e/o trombocitopenia sono state descritte in numerosi neonati le cui madri erano state trattate con azatioprina nel corso della gravidanza. Durante la gravidanza si raccomanda un’attenzione ancora maggiore nel monitoraggio ematologico della madre e una riduzione della posologia in caso di leucopenia. Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la conclusione della terapia. Ciò vale anche per i pazienti con ridotta fertilità dovuta ad uremia cronica, in quanto dopo il trapianto essa torna in genere normale. La terapia concomitante con azatioprina interagisce negativamente con i contraccettivi intrauterini. Pertanto, si raccomanda l’utilizzo di un metodo anticoncezionale diverso o aggiuntivo

Dopo esposizione in utero all’azatioprina in combinazione con prednisone si osserva una temporanea diminuzione della funzione immunitaria. Ritardo di crescita intrauterina e parto prematuro sono stati descritti in caso di trattamento combinato con azatioprina e prednisolone. Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell’azatioprina non sono note, ma molti bambini esposti alla sostanza in utero hanno ora raggiunto l’età di 10 anni senza che sia stato riportato alcun problema.

Allattamento

La 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell’azatioprina, è stata identificata nel colostro e nel latte di donne trattate con azatioprina. L’allattamento al seno e l’uso concomitante di azatioprina sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti dell’azatioprina sulla capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Si può stimare che gli effetti indesiderati si verifichino in circa il 15% dei pazienti.

Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla malattia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.

Il principale effetto indesiderato dell’azatioprina è depressione della funzione midollare generalmente reversibile, dose-dipendente, che si esprime con leucopenia, trombocitopenia e anemia. La leucopenia può verificarsi in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Meno frequenti sono le altre manifestazioni di mielodepressione, quali trombocitopenia, anemia, macrocitosi o modificazioni megaloblastiche del midollo osseo.

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono riassunti nella tabella seguente.

	Molto comuni (≥ 1/10)	Comuni (≥1/100, <1/10)	Non comuni (≥1/1000, <1/100)	Rari (≥ 1/10000, < 1/1000)	Molto rari (< 1/10000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni.	Nel 20% dei pazienti sottoposti a omotrapianto renale (RH, Renal Homograft).	Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali.	In < 1% dei pazienti con artrite reumatoide (AR).
Tumori benigni e maligni		Fin nel 2,8% dei pazienti sottoposti a RH (in ordine decrescente di frequenza): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfomi non- Hodgkin, cancro della cervice uterina, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare.	Malattia linfoproliferati va post- trapianto		Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplasti che
Patologie del sistema emolinfopoiet ico	Leucopenia in >50% dei pazienti RH (significativa nel 16%), nel 28% dei pazienti con AR, nel 15% dei pazienti con malattia di Crohn	trombocitope nia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con AR.		Granulocitope nia, pancitopenia e anemia aplastica, anemia megaloblastic a, ipoplasia eritroide.
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità , inclusi malessere generale, ipotensione, capogiro, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, irrigidimenti, brividi, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento degli enzimi epatici.		Reazioni di ipersensibilità a esito letale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Polmonite interstiziale (reversibile).
Patologie gastrointestin ali	Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nell’AR).	Pancreatite (0,2-8%, il più delle volte nei pazienti riceventi organi e in quelli con malattia di Crohn.)	Steatorrea. Diarrea	Ulcera gastroduoden ale, emorragia, necrosi o perforazione intestinale Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si incontrano solo dopo trapianto L’eziologia non è chiara. Tuttavia, il concomitante trattamento con steroidi può avere un ruolo.
Patologie epatobiliari		Disfunzione epatica. Differenti patologie, tra cui colestasi, colangite distruttiva, dilatazione dei sinusoidi, pelosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse e iperplasia rigenerativa nodulare nel 3-10% dei pazienti sottoposti a RH	Epatotossicità si verifica in <1% dei pazienti con AR.	Epatopatia veno- occlusiva minacciosa per la vita
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Alopecia.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Sia nell’uso dopo trapianti che in relazione ad altre indicazioni, vi è un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Tuttavia, i dosaggi sono di solito più alti per le indicazioni in relazione ai trapianti. Pertanto, il rischio di sviluppo di tumori è più alto quando l’azatioprina è usata nei trapianti, rispetto a quando lo è in altre indicazioni. Tuttavia, il tipo di tumori non differisce con le indicazioni. I tumori si verificano tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o da irradiazione naturale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina sono il deficit di TPMT e la compromissione funzionale epatica e renale.

Sebbene effetti indesiderati sulla ematopoiesi si verifichino più comunemente all’inizio del trattamento con azatioprina, ne è stata riportata anche una comparsa tardiva. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario

In caso di reazione da ipersensibilità, l’immediata sospensione dell’azatioprina e l’istituzione, ove appropriata, di un supporto circolatorio hanno portato nella maggioranza dei casi alla guarigione. Dopo una reazione di ipersensibilità al preparato, l’azatioprina non deve essere somministrata di nuovo.

Patologie gastrointestinali

I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione di dosi divise e/o durante i pasti.

Occorre tener presente che l’esacerbazione di una diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale potrebbe essere correlata al trattamento con azatioprina.

Patologie epatobiliari

Durante la somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto in pazienti trapiantati, è stata descritta una rara epatopatia veno-occlusiva che può mettere in pericolo la vita Occasionalmente, la sospensione dell’azatioprina ha portato alla scomparsa temporanea o permanente sia dei sintomi epatici che del quadro istopatologico.

La colestasi e il deterioramento della funzione epatica sono di solito reversibili dopo sospensione della terapia con azatioprina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

È stata descritta frequentemente perdita dei capelli nei pazienti trattati con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. In molti casi questo sintomo è scomparso spontaneamente, nonostante la prosecuzione della terapia.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Sintomi

In caso di sovradosaggio, l’effetto più probabile è la depressione midollare, che per lo più raggiunge il suo massimo dopo 9-19 giorni dalla somministrazione. I principali segni di mielosoppressione sono ulcerazioni alla gola, febbre e infezioni. Inoltre, si possono avere contusioni, emorragie e fatica. Rispetto a un sovradosaggio minore cronico (ad es. verificatosi in seguito a prescrizione), è meno probabile che un’unica dose elevata di azatioprina abbia un effetto tossico. Sebbene il miglioramento possa essere ritardato, esso si verifica di solito a partire dal 12° giorno dopo il sovradosaggio, a condizione che nel frattempo il paziente non abbia assunto una dose elevata del farmaco.

Trattamento

Non esistono antidoti specifici per l’azatioprina. In caso di sovradosaggio vanno monitorati, in particolare, la conta ematica e la funzione epatica. L’azatioprina è notoriamente dializzabile e, nei casi gravi, può essere eseguita la dialisi.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Novembre 2011 </div>