Differenze tra le versioni di "Nulojix"
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==1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE== | ==1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE== | ||
NULOJIX 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione | NULOJIX 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione | ||
==2 COMPOSIZIONE== | ==2 COMPOSIZIONE== | ||
| − | Ogni flaconcino contiene 250 mg di belatacept. | + | Ogni flaconcino contiene 250 mg di [[belatacept]]. |
| − | Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di belatacept. | + | Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di [[belatacept]]. |
| − | Belatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. | + | [[Belatacept]] è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. |
Eccipienti | Eccipienti | ||
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==4.1 INDICAZIONI== | ==4.1 INDICAZIONI== | ||
| − | NULOJIX, in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per i dati sulla funzione renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di belatacept un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)–2 per la terapia d’induzione. | + | NULOJIX, in combinazione con [[corticosteroidi]] e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per i dati sulla funzione renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di [[belatacept]] un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)–2 per la terapia d’induzione. |
==4.2 POSOLOGIA== | ==4.2 POSOLOGIA== | ||
Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e dei pazienti con trapianto renale. | Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e dei pazienti con trapianto renale. | ||
| − | Belatacept non è stato studiato in pazienti con livello di Reattività contro Pannello Linfocitario (PRA) > 30% (che spesso richiedono maggiore immunosopressione). A causa del rischio di un alto carico totale di immunosoppressione, in questi pazienti belatacept deve essere usato solo dopo aver considerato una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4). | + | [[Belatacept]] non è stato studiato in pazienti con livello di Reattività contro Pannello Linfocitario (PRA) > 30% (che spesso richiedono maggiore immunosopressione). A causa del rischio di un alto carico totale di immunosoppressione, in questi pazienti [[belatacept]] deve essere usato solo dopo aver considerato una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4). |
Posologia | Posologia | ||
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La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (kg). La dose e la frequenza del trattamento sono riportate di seguito. | La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (kg). La dose e la frequenza del trattamento sono riportate di seguito. | ||
| − | Tabella 1: Dose di belatacept per i riceventi di trapianto renale | + | Tabella 1: Dose di [[belatacept]] per i riceventi di trapianto renale |
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Per maggiori dettagli sul calcolo della dose, vedere paragrafo 6.6. | Per maggiori dettagli sul calcolo della dose, vedere paragrafo 6.6. | ||
| − | I pazienti non richiedono pre–medicazione prima della somministrazione di belatacept. | + | I pazienti non richiedono pre–medicazione prima della somministrazione di [[belatacept]]. |
| − | Negli studi clinici sono state riportate con la somministrazione di belatacept reazioni infusione–correlate. Non ci sono state segnalazioni di anafilassi con belatacept. Se si verificasse una grave reazione allergica o anafilattica, la terapia con belatacept deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.4). | + | Negli studi clinici sono state riportate con la somministrazione di [[belatacept]] reazioni infusione–correlate. Non ci sono state segnalazioni di [[anafilassi]] con [[belatacept]]. Se si verificasse una grave reazione allergica o anafilattica, la terapia con [[belatacept]] deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.4). |
| − | Il monitoraggio terapeutico di belatacept non è richiesto. | + | Il monitoraggio terapeutico di [[belatacept]] non è richiesto. |
| − | Durante gli studi clinici, non ci sono state modifiche della dose di belatacept a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%. | + | Durante gli studi clinici, non ci sono state modifiche della dose di [[belatacept]] a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%. |
Pazienti anziani | Pazienti anziani | ||
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Insufficienza epatica | Insufficienza epatica | ||
| − | Nei protocolli sul trapianto renale non sono stati studiati pazienti con insufficienza epatica, perciò non può essere raccomandata una modifica della dose di belatacept nell’insufficienza epatica. | + | Nei protocolli sul trapianto renale non sono stati studiati pazienti con insufficienza epatica, perciò non può essere raccomandata una modifica della dose di [[belatacept]] nell’insufficienza epatica. |
Popolazione pediatrica | Popolazione pediatrica | ||
| − | La sicurezza e l’efficacia di belatacept nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. | + | La sicurezza e l’efficacia di [[belatacept]] nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. |
Modo di somministrazione NULOJIX è per solo uso endovenoso. | Modo di somministrazione NULOJIX è per solo uso endovenoso. | ||
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I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein–Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto. | I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein–Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto. | ||
| − | Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4). | + | Ipersensibilità al [[:categoria:principi attivi|principio attivo]] o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4). |
==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI== | ==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI== | ||
Disordini linfoproliferativi post–trapianto (PTLD) | Disordini linfoproliferativi post–trapianto (PTLD) | ||
| − | Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con belatacept che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di belatacept. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere belatacept (vedere paragrafo 4.3). | + | Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con [[belatacept]] che nei pazienti trattati con [[ciclosporina]] (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con [[belatacept]] che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di [[belatacept]]. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere [[belatacept]] (vedere paragrafo 4.3). |
| − | In aggiunta alla sieronegatività per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). | + | In aggiunta alla sieronegatività per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi [[belatacept]] negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). |
| − | I PTLD nei pazienti trattati con belatacept si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. | + | I PTLD nei pazienti trattati con [[belatacept]] si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. |
Infezioni | Infezioni | ||
| − | L’utilizzo di immunosoppressori, incluso belatacept, può aumentare la suscettibilità alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere di seguito le avvertenze sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ed anche il paragrafo 4.8). | + | L’utilizzo di [[immunosoppressori]], incluso [[belatacept]], può aumentare la suscettibilità alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere di seguito le avvertenze sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ed anche il paragrafo 4.8). |
La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto. | La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto. | ||
| − | Negli studi clinici la tubercolosi era più frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano belatacept che in quelli che ricevevano ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare belatacept. Prima dell’utilizzo di belatacept deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi. | + | Negli studi clinici la tubercolosi era più frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano [[belatacept]] che in quelli che ricevevano [[ciclosporina]] (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare [[belatacept]]. Prima dell’utilizzo di [[belatacept]] deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi. |
Leucoencefalopatia multifocale progressiva | Leucoencefalopatia multifocale progressiva | ||
| − | La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus JC. Negli studi clinici con belatacept, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto belatacept a dosi più elevate del regime raccomandato. Negli studi di belatacept nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL–2, micofenolato mofetil e corticosteroidi. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e corticosteroidi come trattamento concomitante. Poiché un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di belatacept e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5). | + | La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus JC. Negli studi clinici con [[belatacept]], 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto [[belatacept]] a dosi più elevate del regime raccomandato. Negli studi di [[belatacept]] nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL–2, [[micofenolato]] mofetil e [[corticosteroidi]]. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e [[corticosteroidi]] come trattamento concomitante. Poiché un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di [[belatacept]] e degli [[immunosoppressori]] concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5). |
La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. | La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti. | ||
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La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML. | La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML. | ||
| − | Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di belatacept. | + | Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di [[belatacept]]. |
Tumori maligni | Tumori maligni | ||
| − | In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso belatacept, hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione. | + | In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso [[belatacept]], hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione. |
Trombosi dell’organo trapiantato | Trombosi dell’organo trapiantato | ||
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Trapianto di fegato | Trapianto di fegato | ||
| − | La sicurezza e l’efficacia di belatacept non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di belatacept studiati. Questi regimi di dose di belatacept differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1). | + | La sicurezza e l’efficacia di [[belatacept]] non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di [[belatacept]] studiati. Questi regimi di dose di [[belatacept]] differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1). |
| − | Uso concomitante con altri agenti immunosoppressori | + | Uso concomitante con altri agenti [[immunosoppressori]] |
| − | Poiché il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitati dosaggi più elevati di quelli raccomandati dei farmaci immunosoppressori concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela. | + | Poiché il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitati dosaggi più elevati di quelli raccomandati dei farmaci [[immunosoppressori]] concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela. |
| − | Pazienti con alti livelli di PRA spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. Belatacept non è stato studiato in pazienti con livelli di PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2). | + | Pazienti con alti livelli di PRA spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. [[Belatacept]] non è stato studiato in pazienti con livelli di PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2). |
| − | Negli studi clinici Belatacept è stato somministrato con i seguenti agenti immunosoppressori: basiliximab, un MPA e corticosteroidi. | + | Negli studi clinici [[Belatacept]] è stato somministrato con i seguenti agenti [[immunosoppressori]]: [[basiliximab]], un MPA e [[corticosteroidi]]. |
| − | Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da belatacept ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di belatacept di 8–10 giorni per evitare potenziali iper– o ipo–immunosoppressione a seguito dell’interruzione di belatacept. | + | Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da [[belatacept]] ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di [[belatacept]] di 8–10 giorni per evitare potenziali iper– o ipo–immunosoppressione a seguito dell’interruzione di [[belatacept]]. |
Reazioni allergiche | Reazioni allergiche | ||
| − | Reazioni infusione–correlate sono state riportate con la somministrazione di belatacept negli studi clinici. Non è richiesto un pre–trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Negli studi clinici, non ci sono state segnalazioni di anafilassi. Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. | + | Reazioni infusione–correlate sono state riportate con la somministrazione di [[belatacept]] negli studi clinici. Non è richiesto un pre–trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a [[belatacept]] o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Negli studi clinici, non ci sono state segnalazioni di [[anafilassi]]. Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. |
Vaccinazioni | Vaccinazioni | ||
| − | La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci benché questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). | + | La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto durante il trattamento con [[belatacept]], le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci benché questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di [[vaccini]] vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). |
Processo autoimmune | Processo autoimmune | ||
| − | Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con belatacept possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). | + | Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con [[belatacept]] possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). |
Immunogenicità | Immunogenicità | ||
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Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8). | Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8). | ||
| − | La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con belatacept non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a belatacept deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con belatacept successivamente a una discontinuazione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione. | + | La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con [[belatacept]] non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a [[belatacept]] deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con [[belatacept]] successivamente a una discontinuazione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione. |
Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato | Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato | ||
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==4.5 INTERAZIONI== | ==4.5 INTERAZIONI== | ||
| − | Belatacept è una proteina di fusione per la quale non è attesa una metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP–glucuronosiltransferasi (UGT). Con belatacept non sono stati eseguiti studi di interazione formale. | + | [[Belatacept]] è una proteina di fusione per la quale non è attesa una metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP–glucuronosiltransferasi (UGT). Con [[belatacept]] non sono stati eseguiti studi di interazione formale. |
| − | Non ci si attende che belatacept interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, corrisponde un’esposizione all’MPA approssimativamente 40% più elevata con la | + | Non ci si attende che [[belatacept]] interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, corrisponde un’esposizione all’MPA approssimativamente 40% più elevata con la cosomministrazione di [[belatacept]] rispetto alla co–somministrazione con [[ciclosporina]]. |
| − | La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4) | + | La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante trattamento con [[belatacept]], le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di [[vaccini]] vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4) |
==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO== | ==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO== | ||
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne | Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne | ||
| − | Donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con belatacept e fino ad 8 settimane dopo l’ultima dose di trattamento poichè il rischio potenziale sullo sviluppo embrio/fetale non è noto. | + | Donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con [[belatacept]] e fino ad 8 settimane dopo l’ultima dose di trattamento poichè il rischio potenziale sullo sviluppo embrio/fetale non è noto. |
| − | Gravidanza | + | [[Gravidanza]] |
| − | Non ci sono dati adeguati di utilizzo di belatacept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrio/fetale per dosaggi fino a 16 volte e 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. In uno studio sullo sviluppo pre e post–natale nei ratti, sono stati osservati limitati cambiamenti nella funzione immune per dosi 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base della AUC (vedere paragrafo 5.3). Belatacept non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza almeno che non sia chiaramente necessario. | + | Non ci sono dati adeguati di utilizzo di [[belatacept]] in donne in [[gravidanza]]. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrio/fetale per dosaggi fino a 16 volte e 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. In uno studio sullo sviluppo pre e post–natale nei ratti, sono stati osservati limitati cambiamenti nella funzione immune per dosi 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base della AUC (vedere paragrafo 5.3). [[Belatacept]] non deve essere utilizzato nelle donne in [[gravidanza]] almeno che non sia chiaramente necessario. |
Allattamento | Allattamento | ||
| − | Gli studi nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di belatacept nel latte. Non è noto se belatacept si escreto nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Le donne non devono allattare mentre sono in trattamento con un regime a base di belatacept. | + | Gli studi nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di [[belatacept]] nel latte. Non è noto se [[belatacept]] si escreto nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Le donne non devono allattare mentre sono in trattamento con un regime a base di [[belatacept]]. |
Fertilità | Fertilità | ||
| − | Non ci sono dati sull’uso di belatacept ed il uso effetto sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). | + | Non ci sono dati sull’uso di [[belatacept]] ed il uso effetto sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, [[belatacept]] non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). |
== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI == | == 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI == | ||
| − | Belatacept ha una influenza ridotta sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari poichè potrebbe causare affaticamento, malessere e/o nausea. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso in cui avessero tali sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare o utilizzare macchinari. | + | [[Belatacept]] ha una [[influenza]] ridotta sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari poichè potrebbe causare affaticamento, malessere e/o [[nausea]]. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso in cui avessero tali sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare o utilizzare macchinari. |
<br/> | <br/> | ||
==4.8 EFFETTI INDESIDERATI== | ==4.8 EFFETTI INDESIDERATI== | ||
| − | Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici prodotti medicinali. | + | Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti [[immunosoppressori]] è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici prodotti medicinali. |
| − | Le reazioni avverse serie più comuni (> 2%) riportate con entrambi i regimi di belatacept (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, diarrea, gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia, disidratazione. | + | Le reazioni avverse serie più comuni (> 2%) riportate con entrambi i regimi di [[belatacept]] (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, [[diarrea]], gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, [[leucopenia]], polmonite, carcinoma a cellule basali, [[anemia]], disidratazione. |
| − | Le reazioni avverse più comunemente riportate (> 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di belatacept (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, costipazione, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione dell’organo trapiantato, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia, e cefalea. | + | Le reazioni avverse più comunemente riportate (> 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di [[belatacept]] (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state [[diarrea]], [[anemia]], infezioni del tratto urinario, [[edema]] periferico, costipazione, [[ipertensione]], piressia, [[nausea]], disfunzione dell’organo trapiantato, [[tosse]], [[vomito]], [[leucopenia]], ipofosfatemia, e [[cefalea]]. |
| − | Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di belatacept nel > 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV. | + | Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di [[belatacept]] nel > 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV. |
| − | Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di belatacept (MI e LI). | + | Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di [[belatacept]] (MI e LI). |
| − | Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, | + | Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità |
Reazioni avverse negli studi clinici | Reazioni avverse negli studi clinici | ||
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Molto Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti | Molto Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti | ||
| − | Comune sepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute | + | Comune sepsi, polmonite, [[influenza]], gastroenterite, [[herpes zoster]], [[sinusite]], [[herpes simplex]], candidiasi orale, pielonefrite, [[onicomicosi]], infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, [[cellulite]], infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute |
| − | Non comune leucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma–virus, herpes genitale, infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite | + | Non comune leucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, [[colite]] da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma–virus, [[herpes genitale]], infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)* | Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)* | ||
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Patologie del sistema emolinfopoietico | Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| − | Molto Comune anemia, leucopenia | + | Molto Comune [[anemia]], [[leucopenia]] |
| − | Comune trombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, policitemia, linfopenia | + | Comune [[trombocitopenia]], [[neutropenia]], [[leucocitosi]], policitemia, linfopenia |
| − | Non comune Monocitopenia, anemia aplastica pura, agranulocitosi, emolisi, ipercoagulazione | + | Non comune Monocitopenia, [[anemia]] aplastica pura, [[agranulocitosi]], emolisi, ipercoagulazione |
Disturbi del sistema immunitario | Disturbi del sistema immunitario | ||
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Comune diminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica | Comune diminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica | ||
| − | Non Comune ipogammaglobulinemia, allergia stagionale | + | Non Comune ipogammaglobulinemia, [[allergia]] stagionale |
Disordini endocrini | Disordini endocrini | ||
| Riga 253: | Riga 250: | ||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| − | Molto Comune ipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipocalcemia | + | Molto Comune ipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, [[iperkaliemia]], iperglicemia, ipocalcemia |
| − | Comune aumento di peso, diabete mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia | + | Comune aumento di peso, [[diabete]] mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia |
Non Comune chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D | Non Comune chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D | ||
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Disturbi psichiatrici | Disturbi psichiatrici | ||
| − | Molto Comune Insonnia, ansia | + | Molto Comune [[Insonnia]], [[ansia]] |
| − | Comune Depressione | + | Comune [[Depressione]] |
Non Comune Sogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido | Non Comune Sogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido | ||
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Patologie del sistema nervoso | Patologie del sistema nervoso | ||
| − | Molto Comune Cefalea | + | Molto Comune [[Cefalea]] |
Comune tremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica | Comune tremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica | ||
| − | Non comune encefalite, sindrome* di Guillain–Barré, edema cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, emicrania, senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo | + | Non comune encefalite, sindrome* di Guillain–Barré, [[edema]] cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, [[emicrania]], senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo |
Disturbi visivi | Disturbi visivi | ||
| − | Comune cataratta, iperemia oculare, visione offuscata | + | Comune [[cataratta]], iperemia oculare, visione offuscata |
| − | Non Comune retiniti, congiuntiviti, infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, edema della palpebra | + | Non Comune retiniti, [[Congiuntivite|congiuntiviti]], infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, [[edema]] della palpebra |
Disturbi uditivi e del labirinto | Disturbi uditivi e del labirinto | ||
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Patologie cardiache | Patologie cardiache | ||
| − | Comune tachicardia, bradicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, angina pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra | + | Comune [[tachicardia]], bradicardia, fibrillazione atriale, [[insufficienza cardiaca]], [[angina]] pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra |
| − | Non Comune sindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, aritmia sopraventricolare | + | Non Comune sindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, [[aritmia]] sopraventricolare |
Patologie vascolari | Patologie vascolari | ||
| − | Molto Comune ipertensione, ipotensione | + | Molto Comune [[ipertensione]], [[ipotensione]] |
Comune shock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie | Comune shock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie | ||
| − | Non Comune trombosi venosa, trombosi delle arterie, | + | Non Comune trombosi venosa, trombosi delle arterie, trombo[[flebiti]], stenosi delle arterie, claudicazione intermittente, vampata |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| − | Molto Comune dispnea, tosse | + | Molto Comune dispnea, [[tosse]] |
| − | Comune edema polmonare, respiro sibilante (wheezing), ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo | + | Comune [[edema]] polmonare, respiro sibilante (wheezing), ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo |
| − | Non Comune sindrome distress respiratoria acuta, ipertensione polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee | + | Non Comune sindrome distress respiratoria acuta, [[ipertensione]] polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee |
Patologie gastrointestinali | Patologie gastrointestinali | ||
| − | Molto Comune diarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale | + | Molto Comune [[diarrea]], costipazione, [[nausea]], [[vomito]], dolore addominale |
| − | Comune dispepsia, stomatite aftosa, ernia addominale | + | Comune dispepsia, [[stomatiti|stomatite]] aftosa, ernia addominale |
| − | Non comune patologie gastrointestinali, pancreatiti, ulcera nell’intestino crasso, melena, ulcera gastroduodenale, emorragia rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, discolorazione delle feci | + | Non comune patologie gastrointestinali, pancreatiti, [[ulcera]] nell’intestino crasso, melena, [[ulcera]] gastroduodenale, [[emorragia]] rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, discolorazione delle feci |
Patologie epatobiliari | Patologie epatobiliari | ||
| − | Comune Epatite citolitica, esame della funzionalità epatica anormale | + | Comune [[Epatite]] citolitica, esame della funzionalità epatica anormale |
Non Comune Colelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica | Non Comune Colelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica | ||
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| − | Comune acne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi | + | Comune [[acne]], [[prurito]], [[alopecia]], lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, [[iperidrosi]] |
| − | Non Comune psoriasi, crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi | + | Non Comune [[psoriasi]], crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
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Molto Comune proteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria | Molto Comune proteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria | ||
| − | Comune necrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, nicturia | + | Comune necrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, [[incontinenza urinaria]], [[ritenzione urinaria]], nicturia |
Non comune Trombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, [[cistite]] emorragica, fibrosi renale | Non comune Trombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, [[cistite]] emorragica, fibrosi renale | ||
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Patologie del sistema riproduttivo e della mammella | Patologie del sistema riproduttivo e della mammella | ||
| − | Non Comune epididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, edema scrotale | + | Non Comune epididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, [[edema]] scrotale |
Patologie congenite familiari e genetiche | Patologie congenite familiari e genetiche | ||
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| − | Molto Comune edema periferico, piressia | + | Molto Comune [[edema]] periferico, piressia |
Comune dolore toracico, affaticamento, malessere, cicatrizzazione alterata | Comune dolore toracico, affaticamento, malessere, cicatrizzazione alterata | ||
| − | Non Comune reazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, ulcera | + | Non Comune reazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, [[ulcera]] |
Esami diagnostici | Esami diagnostici | ||
| − | Comune aumento della proteina–c reattiva, aumento | + | Comune aumento della proteina–c reattiva, aumento dell’[[ormone paratiroideo]] nel sangue |
Non Comune aumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata–specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD–4 | Non Comune aumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata–specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD–4 | ||
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Comune nefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale | Comune nefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale | ||
| − | Non Comune fallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, ipotensione da procedura, ipertensione da procedura, ematoma post–procedurale, dolore da procedura, cefalea da procedura, contusione | + | Non Comune fallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, [[ipotensione]] da procedura, [[ipertensione]] da procedura, ematoma post–procedurale, dolore da procedura, [[cefalea]] da procedura, contusione |
*Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" | *Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" | ||
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Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post–trapianto | Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post–trapianto | ||
| − | Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow–up sono state 1199 giorni per belatacept MI, 1206 giorni per belatacept LI, e 1139 giorni per ciclosporina). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle non–melanoma, era simile nei gruppi belatacept LI e ciclosporina e più elevata nel gruppo belatacept MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con belatacept rispetto a ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non–melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di belatacept che con ciclosporina o regime MI di belatacept. | + | Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow–up sono state 1199 giorni per [[belatacept]] MI, 1206 giorni per [[belatacept]] LI, e 1139 giorni per [[ciclosporina]]). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle non–melanoma, era simile nei gruppi [[belatacept]] LI e [[ciclosporina]] e più elevata nel gruppo [[belatacept]] MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con [[belatacept]] rispetto a [[ciclosporina]] (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non–melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di [[belatacept]] che con [[ciclosporina]] o regime MI di [[belatacept]]. |
| − | Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo belatacept MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali. | + | Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con [[belatacept]] al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo [[ciclosporina]] (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo [[belatacept]] MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con [[belatacept]] erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali. |
| − | I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di belatacept ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS. | + | I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono [[immunosoppressori]] presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con [[belatacept]] con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di [[belatacept]] ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS. |
Tabella 3: Tumori Maligni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%) | Tabella 3: Tumori Maligni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%) | ||
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| colspan="3" | Fino all’Anno 3* | | colspan="3" | Fino all’Anno 3* | ||
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| − | | Belatacept MI N= 477 | + | | [[Belatacept]] MI N= 477 |
| − | | Belatacept LI N= 472 | + | | [[Belatacept]] LI N= 472 |
| − | | Ciclosporina N= 476 | + | | [[Ciclosporina]] N= 476 |
| − | | Belatacept MI N= 477 | + | | [[Belatacept]] MI N= 477 |
| − | | Belatacept LI N= 472 | + | | [[Belatacept]] LI N= 472 |
| − | | Ciclosporina N= 476 | + | | [[Ciclosporina]] N= 476 |
|- | |- | ||
| Qualsiasi neoplasia maligna | | Qualsiasi neoplasia maligna | ||
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*Follow–up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati. | *Follow–up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati. | ||
| − | **Follow–up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per ciclosporina negli studi aggregati. | + | **Follow–up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per [[ciclosporina]] negli studi aggregati. |
Infezioni | Infezioni | ||
| − | La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non–gravi da herpes è stato maggiore per belatacept rispetto a ciclosporina. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo belatacept LI rispetto ai gruppi belatacept MI e ciclosporina. | + | La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non–gravi da herpes è stato maggiore per [[belatacept]] rispetto a [[ciclosporina]]. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo [[belatacept]] LI rispetto ai gruppi [[belatacept]] MI e [[ciclosporina]]. |
| − | All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime belatacept MI, un antagonista del recettore IL–2, MMF, e corticosteroidi per 2 anni.L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di belatacept, MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). | + | All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime [[belatacept]] MI, un antagonista del recettore IL–2, MMF, e [[corticosteroidi]] per 2 anni.L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di [[belatacept]], MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e [[corticosteroidi]] (vedere paragrafo 4.4). |
| − | Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo belatacept MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi belatacept LI (2 casi, 0,4%) e ciclosporina (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco. | + | Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo [[belatacept]] MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi [[belatacept]] LI (2 casi, 0,4%) e [[ciclosporina]] (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco. |
Tabella 4: Infezioni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%) | Tabella 4: Infezioni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%) | ||
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| colspan="3" | Fino all’Anno 3* | | colspan="3" | Fino all’Anno 3* | ||
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| − | | Belatacept MI N= 477 | + | | [[Belatacept]] MI N= 477 |
| − | | Belatacept LI N= 472 | + | | [[Belatacept]] LI N= 472 |
| − | | Ciclosporina N= 476 | + | | [[Ciclosporina]] N= 476 |
| − | | Belatacept MI N= 477 | + | | [[Belatacept]] MI N= 477 |
| − | | Belatacept LI N= 472 | + | | [[Belatacept]] LI N= 472 |
| − | | Ciclosporina N= 476 | + | | [[Ciclosporina]] N= 476 |
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| Infezioni ed infestazioni | | Infezioni ed infestazioni | ||
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Trombosi dell’organo trapiantato | Trombosi dell’organo trapiantato | ||
| − | In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con belatacept (4,3% e 5,1 % per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per ciclosporina. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per ciclosporina. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo ciclosporina. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto. | + | In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con [[belatacept]] (4,3% e 5,1 % per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per [[ciclosporina]]. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per [[ciclosporina]]. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo [[ciclosporina]]. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto. |
Reazioni infusione–correlate | Reazioni infusione–correlate | ||
| − | Fino all’Anno 3, non ci sono state segnalazioni di anafilassi o di ipersensibilità correlate al prodotto medicinale. | + | Fino all’Anno 3, non ci sono state segnalazioni di [[anafilassi]] o di ipersensibilità correlate al prodotto medicinale. |
| − | Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione–correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione–correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati, sono state ipotensione,ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI). | + | Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione–correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo [[belatacept]] MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione–correlate più frequentemente riportate nei regimi di [[belatacept]] combinati, sono state [[ipotensione]],[[ipertensione]], vampate di calore e [[cefalea]]. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di [[belatacept]] con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di [[belatacept]] LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI). |
Immunogenicità | Immunogenicità | ||
| − | Gli anticorpi diretti contro le molecole di belatacept sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi | + | Gli anticorpi diretti contro le molecole di [[belatacept]] sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi anti–[[belatacept]] non è stato associato ad una clearance alterata di [[belatacept]]. |
| − | Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorni (approssimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di belatacept, ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento. | + | Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con [[belatacept]]. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorni (approssimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di [[belatacept]], ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento. |
Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocita –T citotossico (CTLA–4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara. | Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocita –T citotossico (CTLA–4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara. | ||
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Autoimmunità | Autoimmunità | ||
| − | Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e ciclosporina rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain–Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a belatacept non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni. | + | Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e [[ciclosporina]] rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime [[belatacept]] MI ha sviluppato la sindrome di Guillain–Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a [[belatacept]] non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni. |
==4.9 SOVRADOSAGGIO== | ==4.9 SOVRADOSAGGIO== | ||
Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico. | Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico. | ||
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Versione attuale delle 10:06, 5 set 2014
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Indice
- 1 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
- 2 2 COMPOSIZIONE
- 3 3 FORMA FARMACEUTICA
- 4 4.1 INDICAZIONI
- 5 4.2 POSOLOGIA
- 6 4.3 CONTROINDICAZIONI
- 7 4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI
- 8 4.5 INTERAZIONI
- 9 4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
- 10 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI
- 11 4.8 EFFETTI INDESIDERATI
- 12 4.9 SOVRADOSAGGIO
1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
NULOJIX 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
2 COMPOSIZIONE
Ogni flaconcino contiene 250 mg di belatacept.
Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di belatacept.
Belatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Eccipienti
Ciascun flaconcino contiene 0,65 mmol di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.
3 FORMA FARMACEUTICA
Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato sterile). La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.
4.1 INDICAZIONI
NULOJIX, in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per i dati sulla funzione renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di belatacept un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)–2 per la terapia d’induzione.
4.2 POSOLOGIA
Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e dei pazienti con trapianto renale.
Belatacept non è stato studiato in pazienti con livello di Reattività contro Pannello Linfocitario (PRA) > 30% (che spesso richiedono maggiore immunosopressione). A causa del rischio di un alto carico totale di immunosoppressione, in questi pazienti belatacept deve essere usato solo dopo aver considerato una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Adulti
La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (kg). La dose e la frequenza del trattamento sono riportate di seguito.
Tabella 1: Dose di belatacept per i riceventi di trapianto renale
| Dose per la Fase Iniziale | Dose |
| Giorno del trapianto, prima dell’impianto (Giorno 1) | 10 mg/kg |
| Giorno 5, Giorno 14 e Giorno 28 | 10 mg/kg |
| Fine della Settimana 8 e della Settimana 12 dopo il trapianto | 10 mg/kg |
| Dose per la Fase di Mantenimento | Dose |
| Ogni 4 settimane (± 3 giorni), iniziando alla fine della settimana 16 dopo il trapianto. | 5 mg/kg |
Per maggiori dettagli sul calcolo della dose, vedere paragrafo 6.6.
I pazienti non richiedono pre–medicazione prima della somministrazione di belatacept.
Negli studi clinici sono state riportate con la somministrazione di belatacept reazioni infusione–correlate. Non ci sono state segnalazioni di anafilassi con belatacept. Se si verificasse una grave reazione allergica o anafilattica, la terapia con belatacept deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.4).
Il monitoraggio terapeutico di belatacept non è richiesto.
Durante gli studi clinici, non ci sono state modifiche della dose di belatacept a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Insufficienza renale
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Nei protocolli sul trapianto renale non sono stati studiati pazienti con insufficienza epatica, perciò non può essere raccomandata una modifica della dose di belatacept nell’insufficienza epatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di belatacept nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione NULOJIX è per solo uso endovenoso.
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa ad una velocità relativamente costante in 30 minuti. L’infusione della prima dose deve essere effettuata nell’immediato periodo preoperatorio o durante l’intervento, ma prima del completamento delle anastomosi vascolari del trapianto.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 CONTROINDICAZIONI
I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein–Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4).
4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI
Disordini linfoproliferativi post–trapianto (PTLD)
Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con belatacept che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di belatacept. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere belatacept (vedere paragrafo 4.3).
In aggiunta alla sieronegatività per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1).
I PTLD nei pazienti trattati con belatacept si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti.
Infezioni
L’utilizzo di immunosoppressori, incluso belatacept, può aumentare la suscettibilità alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere di seguito le avvertenze sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ed anche il paragrafo 4.8).
La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto.
Negli studi clinici la tubercolosi era più frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano belatacept che in quelli che ricevevano ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare belatacept. Prima dell’utilizzo di belatacept deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus JC. Negli studi clinici con belatacept, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto belatacept a dosi più elevate del regime raccomandato. Negli studi di belatacept nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL–2, micofenolato mofetil e corticosteroidi. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e corticosteroidi come trattamento concomitante. Poiché un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di belatacept e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5).
La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti.
La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML.
Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di belatacept.
Tumori maligni
In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso belatacept, hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione.
Trombosi dell’organo trapiantato
Un aumento dell’incidenza di trombosi nell’organo trapiantato è stata osservata nel periodo post–trapianto in riceventi di allotrapianto da donatore con criteri estesi (vedere paragrafo 4.8).
Trapianto di fegato
La sicurezza e l’efficacia di belatacept non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di belatacept studiati. Questi regimi di dose di belatacept differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1).
Uso concomitante con altri agenti immunosoppressori
Poiché il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitati dosaggi più elevati di quelli raccomandati dei farmaci immunosoppressori concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela.
Pazienti con alti livelli di PRA spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. Belatacept non è stato studiato in pazienti con livelli di PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi clinici Belatacept è stato somministrato con i seguenti agenti immunosoppressori: basiliximab, un MPA e corticosteroidi.
Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da belatacept ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di belatacept di 8–10 giorni per evitare potenziali iper– o ipo–immunosoppressione a seguito dell’interruzione di belatacept.
Reazioni allergiche
Reazioni infusione–correlate sono state riportate con la somministrazione di belatacept negli studi clinici. Non è richiesto un pre–trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Negli studi clinici, non ci sono state segnalazioni di anafilassi. Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Vaccinazioni
La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci benché questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Processo autoimmune
Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con belatacept possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Immunogenicità
Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con belatacept non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a belatacept deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con belatacept successivamente a una discontinuazione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione.
Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato
Questo prodotto medicinale contiene 0,65 mmol o 15 mg di sodio per flaconcino. Questo corrisponde a 1,95 mmol (o 45 mg) di sodio per una dose massima di 3 flaconcini. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti sotto regime dietetico sodio controllato.
4.5 INTERAZIONI
Belatacept è una proteina di fusione per la quale non è attesa una metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP–glucuronosiltransferasi (UGT). Con belatacept non sono stati eseguiti studi di interazione formale.
Non ci si attende che belatacept interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, corrisponde un’esposizione all’MPA approssimativamente 40% più elevata con la cosomministrazione di belatacept rispetto alla co–somministrazione con ciclosporina.
La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4)
4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con belatacept e fino ad 8 settimane dopo l’ultima dose di trattamento poichè il rischio potenziale sullo sviluppo embrio/fetale non è noto.
Non ci sono dati adeguati di utilizzo di belatacept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrio/fetale per dosaggi fino a 16 volte e 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. In uno studio sullo sviluppo pre e post–natale nei ratti, sono stati osservati limitati cambiamenti nella funzione immune per dosi 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base della AUC (vedere paragrafo 5.3). Belatacept non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza almeno che non sia chiaramente necessario.
Allattamento
Gli studi nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di belatacept nel latte. Non è noto se belatacept si escreto nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Le donne non devono allattare mentre sono in trattamento con un regime a base di belatacept.
Fertilità
Non ci sono dati sull’uso di belatacept ed il uso effetto sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI
Belatacept ha una influenza ridotta sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari poichè potrebbe causare affaticamento, malessere e/o nausea. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso in cui avessero tali sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare o utilizzare macchinari.
4.8 EFFETTI INDESIDERATI
Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici prodotti medicinali.
Le reazioni avverse serie più comuni (> 2%) riportate con entrambi i regimi di belatacept (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, diarrea, gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia, disidratazione.
Le reazioni avverse più comunemente riportate (> 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di belatacept (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, costipazione, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione dell’organo trapiantato, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia, e cefalea.
Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di belatacept nel > 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV.
Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di belatacept (MI e LI).
Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità
Reazioni avverse negli studi clinici
Infezioni ed infestazioni
Molto Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti
Comune sepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute
Non comune leucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma–virus, herpes genitale, infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*
Comune carcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma a cellule basali, papilloma cutaneo
Non comune patologia linfoproliferativa associata a EBV**, cancro ai polmoni, cancro rettale, cancro mammario, sarcoma, sarcoma di kaposi, cancro della prostata, carcinoma della cervice, cancro della laringe, linfoma, mieloma multiplo, carcinoma a cellule transizionali
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto Comune anemia, leucopenia
Comune trombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, policitemia, linfopenia
Non comune Monocitopenia, anemia aplastica pura, agranulocitosi, emolisi, ipercoagulazione
Disturbi del sistema immunitario
Comune diminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica
Non Comune ipogammaglobulinemia, allergia stagionale
Disordini endocrini
Comune cushingoide
Non Comune insufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto Comune ipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipocalcemia
Comune aumento di peso, diabete mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia
Non Comune chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D
Disturbi psichiatrici
Comune Depressione
Non Comune Sogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto Comune Cefalea
Comune tremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica
Non comune encefalite, sindrome* di Guillain–Barré, edema cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, emicrania, senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo
Disturbi visivi
Comune cataratta, iperemia oculare, visione offuscata
Non Comune retiniti, congiuntiviti, infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, edema della palpebra
Disturbi uditivi e del labirinto
Comune vertigine, dolore all’orecchio, tinnito
Non Comune ipoacusia
Patologie cardiache
Comune tachicardia, bradicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, angina pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra
Non Comune sindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, aritmia sopraventricolare
Patologie vascolari
Molto Comune ipertensione, ipotensione
Comune shock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie
Non Comune trombosi venosa, trombosi delle arterie, tromboflebiti, stenosi delle arterie, claudicazione intermittente, vampata
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto Comune dispnea, tosse
Comune edema polmonare, respiro sibilante (wheezing), ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo
Non Comune sindrome distress respiratoria acuta, ipertensione polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee
Patologie gastrointestinali
Molto Comune diarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale
Comune dispepsia, stomatite aftosa, ernia addominale
Non comune patologie gastrointestinali, pancreatiti, ulcera nell’intestino crasso, melena, ulcera gastroduodenale, emorragia rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, discolorazione delle feci
Patologie epatobiliari
Comune Epatite citolitica, esame della funzionalità epatica anormale
Non Comune Colelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune acne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi
Non Comune psoriasi, crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto Comune artralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità
Comune mialgia, debolezza muscolare, dolore osseo, gonfiore delle articolazioni, disturbo dei dischi intervertebrali, articolazioni bloccate, spasmi muscolari, osteoartriti
Non Comune disturbo del metabolismo osseo, osteite, osteolisi, sinovite
Patologie renali e urinarie
Molto Comune proteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria
Comune necrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, nicturia
Non comune Trombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, cistite emorragica, fibrosi renale
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Non Comune epididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, edema scrotale
Patologie congenite familiari e genetiche
Comune idrocele
Non Comune ipofosfatasia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto Comune edema periferico, piressia
Comune dolore toracico, affaticamento, malessere, cicatrizzazione alterata
Non Comune reazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, ulcera
Esami diagnostici
Comune aumento della proteina–c reattiva, aumento dell’ormone paratiroideo nel sangue
Non Comune aumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata–specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD–4
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto Comune disfunzione dell’organo trapiantato
Comune nefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale
Non Comune fallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, ipotensione da procedura, ipertensione da procedura, ematoma post–procedurale, dolore da procedura, cefalea da procedura, contusione
- Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate"
- Include tutti gli eventi riportati su una mediana di 3,3 anni negli studi di Fase 3, ed una mediana di approssimativamente 7 anni negli studi di Fase 2.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post–trapianto
Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow–up sono state 1199 giorni per belatacept MI, 1206 giorni per belatacept LI, e 1139 giorni per ciclosporina). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle non–melanoma, era simile nei gruppi belatacept LI e ciclosporina e più elevata nel gruppo belatacept MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con belatacept rispetto a ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non–melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di belatacept che con ciclosporina o regime MI di belatacept.
Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo belatacept MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali.
I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di belatacept ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS.
Tabella 3: Tumori Maligni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)
| Fino all’Anno 1 | Fino all’Anno 3* | |||||
| Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | |
| Qualsiasi neoplasia maligna | 3,4 | 1,9 | 3,4 | 8,6 | 5,7 | 7,1 |
| Tumore della pelle non–melanoma | 1,0 | 0,2 | 1,5 | 4,2 | 1,5 | 3,6 |
| Neoplasie maligne esclusi i tumori della pelle non melanoma | 2,3 | 1,7 | 1,9 | 4,4 | 4,2 | 3,6 |
| PTLD** | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 1,7 | 1,3 | 0,6 |
| Tumori maligni esclusi i tumori della pelle non melanoma e PTLD | 1,5 | 0,8 | 1,7 | 2,7 | 3,2 | 3,4 |
- Follow–up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati.
- Follow–up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per ciclosporina negli studi aggregati.
Infezioni
La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non–gravi da herpes è stato maggiore per belatacept rispetto a ciclosporina. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo belatacept LI rispetto ai gruppi belatacept MI e ciclosporina.
All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime belatacept MI, un antagonista del recettore IL–2, MMF, e corticosteroidi per 2 anni.L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di belatacept, MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo belatacept MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi belatacept LI (2 casi, 0,4%) e ciclosporina (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco.
Tabella 4: Infezioni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)
| Fino all’Anno 1 | Fino all’Anno 3* | |||||
| Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | Belatacept MI N= 477 | Belatacept LI N= 472 | Ciclosporina N= 476 | |
| Infezioni ed infestazioni | 70,7 | 71,8 | 73,7 | 79,2 | 82,0 | 80,6 |
| Infezioni gravi | 26,8 | 23,3 | 27,3 | 35,8 | 335 | 37,8 |
| Infezioni virali | 26,4 | 25,0 | 27,7 | 38,8 | 39,0 | 36,1 |
| CMV | 11,1 | 11,9 | 13,7 | 13,8 | 13,8 | 14,7 |
| Poliomavirus | 4,8 | 2,3 | 4,8 | 6,3 | 3,8 | 5,7 |
| Herpes | 8,0 | 6,6 | 6,1 | 15,5 | 14,2 | 10,7 |
| Infezioni fungine | 13,8 | 11,0 | 15,1 | 22,9 | 16,7 | 20,6 |
| Tuberculosi | 0,4 | 0,4 | 0,2 | 1,3 | 1,3 | 0,2 |
- Esposizione mediana di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento negli studi aggregati.
Trombosi dell’organo trapiantato
In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con belatacept (4,3% e 5,1 % per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per ciclosporina. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per ciclosporina. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo ciclosporina. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto.
Reazioni infusione–correlate
Fino all’Anno 3, non ci sono state segnalazioni di anafilassi o di ipersensibilità correlate al prodotto medicinale.
Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione–correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione–correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati, sono state ipotensione,ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI).
Immunogenicità
Gli anticorpi diretti contro le molecole di belatacept sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi anti–belatacept non è stato associato ad una clearance alterata di belatacept.
Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorni (approssimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di belatacept, ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento.
Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocita –T citotossico (CTLA–4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara.
Autoimmunità
Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e ciclosporina rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain–Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a belatacept non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni.
4.9 SOVRADOSAGGIO
Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Settembre 2011 </div>
