Zyprexa

1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZYPREXA 10 mg polvere per soluzione iniettabile

2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 10 mg di olanzapina. Dopo ricostituzione ogni ml di soluzione contiene

5 mg di olanzapina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile

Polvere gialla liofilizzata.

4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile è indicato per il rapido controllo dell’agitazione e dei

disturbi comportamentali in pazienti con schizofrenia o episodio di mania, quando la terapia orale non

è appropriata. Non appena clinicamente possibile, il trattamento con ZYPREXA polvere per soluzione

iniettabile deve essere interrotto e iniziato quello con olanzapina per via orale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti

Per uso intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea. ZYPREXA polvere per

soluzione iniettabile è destinato solo ad un impiego a breve termine, fino ad un massimo di tre giorni

consecutivi.

La dose giornaliera massima di olanzapina (includendo tutte le formulazioni di olanzapina) è 20 mg.

La dose iniziale consigliata di olanzapina iniettabile è 10 mg, da somministrare in un’unica iniezione

intramuscolare. In base alla condizione clinica del paziente, che deve tenere conto anche di medicinali

già somministrati o per il mantenimento o per il trattamento acuto (vedere paragrafo 4.4), può essere

somministrata una dose più bassa (5 mg o 7,5 mg). Due ore dopo la prima iniezione, in base alla

condizione clinica del paziente, può essere effettuata una seconda iniezione, di 5-10 mg.

Nell’arco delle 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la

dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina (includendo tutte le formulazioni).

ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito come raccomandato al paragrafo

6.6.

Per ulteriori informazioni sul proseguimento della terapia con olanzapina orale (da 5 a 20 mg al

giorno), vedere al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ZYPREXA compresse rivestite o

ZYPREXA VELOTAB compresse orodispersibili.

98

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza nei bambini. L’uso di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile non è

raccomandato nei bambini e negli adolescenti per la mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Anziani

Nei pazienti anziani (di età superiore ai 60 anni) la dose iniziale consigliata è di 2,5 – 5 mg. In base

alla condizione clinica del paziente (vedere paragrafo 4.4), 2 ore dopo la prima iniezione può essere

effettuata una seconda iniezione, di 2,5 – 5 mg. Nell’arco delle 24 ore non devono essere effettuate più

di 3 iniezioni e non deve essere superata la dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina

(includendo tutte le formulazioni).

Insufficienza renale e/o epatica

In questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale più basso (5 mg). In caso di

insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe A o B secondo la classificazione di Child-

Pugh), il dosaggio iniziale è di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela.

Variazioni posologiche legate al sesso del paziente

Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose ed all’intervallo di dosaggio per pazienti di

sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.

Fumatori

Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose ed all’intervallo di dosaggio nei fumatori

rispetto ai non fumatori.

Quando sono presenti più fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile,

anziani, non fumatori), si deve considerare la possibilità di diminuire la dose. Iniezioni supplementari,

se necessarie, devono essere effettuate con cautela in questi pazienti.

(vedere paragrafi 4.5 e 5.2)

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti a rischio noto di

glaucoma ad angolo chiuso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nei pazienti con agitazione e disturbi comportamentali correlati ad altre situazioni diverse dalla

schizofrenia o dall’episodio di mania l’efficacia di olanzapina IM non è stata stabilita.

Malattie instabili

Olanzapina IM non deve essere somministrata a pazienti con malattie instabili, come l’infarto acuto

del miocardio, l’angina pectoris instabile, l’ipotensione e/o la bradicardia gravi, la malattia del seno

atriale, o a seguito di interventi chirurgici sul cuore. Se la storia clinica del paziente riguardo alle

suddette malattie instabili non può essere accertata, devono essere tenuti presente i rischi ed i benefici

di un impiego di olanzapina IM rispetto ad altri trattamenti alternativi.

Uso concomitante di benzodiazepine e di altri medicinali

Particolare cautela è necessaria nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con altri medicinali

aventi proprietà emodinamiche simili a quelle di olanzapina intramuscolare, includendo altri

antipsicotici (per via orale e/o intramuscolare) e le benzodiazepine (vedere anche paragrafo 4.5).

Un’associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e ipotensione, bradicardia, depressione

respiratoria e morte è stata riportata molto raramente (< 0,01 %) in particolare nei pazienti che hanno

ricevuto benzodiazepine e/o altri antipsicotici (vedere paragrafo 4.8).

99

La contemporanea iniezione di olanzapina intramuscolare e di benzodiazepina parenterale non è

consigliata (vedere paragrafi 4.5 e 6.2). Se si ritiene che il paziente abbia bisogno di un trattamento

con benzodiazepina parenterale, questo non deve essere effettuato fino ad almeno un’ora dopo la

somministrazione di olanzapina IM. Se il paziente ha ricevuto una benzodiazepina parenterale, la

somministrazione di olanzapina IM deve essere considerata solo dopo attenta valutazione della

condizione clinica ed il paziente deve essere strettamente controllato per quanto concerne l’eccessiva

sedazione e la depressione cardiorespiratoria.

Ipotensione

E’ estremamente importante che i pazienti che ricevono olanzapina per via intramuscolare siano

attentamente controllati per quanto concerne l’ipotensione, inclusa l’ipotensione posturale, la

bradiaritmia e/o l’ipoventilazione, in particolare durante le prime 4 ore successive all’iniezione ed una

stretta sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo questo periodo, se clinicamente indicato.

Devono essere regolarmente controllati la pressione sanguigna, il polso, la frequenza respiratoria ed il

livello di coscienza e, se richiesto, deve essere attuato un trattamento correttivo. I pazienti devono

rimanere sdraiati se appaiono confusi o sonnolenti dopo l’iniezione fino a che l’osservazione indica

che essi non stanno presentando ipotensione inclusa l’ipotensione posturale, bradiaritmia e/o

ipoventilazione.

La sicurezza e l’efficacia di olanzapina IM non è stata valutata in pazienti con intossicazione alcolica o

iatrogena (sia con farmaci prescritti che illeciti) (vedere paragrafo 4.5).

Psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza

Olanzapina non è autorizzata per il trattamento delle psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a

demenza e non è raccomandata per questo particolare gruppo di pazienti a causa di un aumento della

mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici controllati con

placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia

psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza, c’è stato un aumento dell’incidenza di

decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con

placebo (rispettivamente 3,5 % vs. 1,5 %). La più alta incidenza di decessi non è risultata associata alla

dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio

che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalità comprendono l’età

superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie

polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis ) o l’uso concomitante di benzodiazepine. Comunque,

l’incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con

placebo indipendentemente da questi fattori di rischio.

Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es. ictus,

attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali. Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto

ai pazienti trattati con placebo è stato riscontrato un aumento 3 volte superiore di EACV

(rispettivamente 1,3 % e 0,4 %). Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato

EACV avevano fattori di rischio preesistenti. L’età superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista

sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con

olanzapina. L’efficacia di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.

Malattia di Parkinson

Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l’uso di olanzapina nel trattamento della

psicosi indotta da agonisti della dopamina. Durante gli studi clinici, il peggioramento della

sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più

frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere paragrafo 4.8), inoltre l’olanzapina non è stata

più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase

iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicinali anti-Parkinson

(agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per medicinali e

dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di

2,5 mg/die con un aumento graduale della dose fino ad un massimo di 15 mg/die in base al giudizio

del medico.

100

Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)

La SMN è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico. Rari

casi riferiti come SMN sono stati segnalati anche con l’impiego di olanzapina. Le manifestazioni

cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità

del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi

ed aritmia cardiaca). Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della

creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente

presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre

manifestazioni cliniche della SMN, tutti i medicinali antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere

interrotti.

Iperglicemia e diabete

Raramente sono stati riportati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di un diabete occasionalmente

associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati

descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore

predisponente. E’ suggerito un monitoraggio clinico appropriato in accordo con le linee guida

utilizzate per gli antipsicotici. I pazienti trattati con un qualsiasi antipsicotico, compreso ZYPREXA,

devono essere controllati per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di iperglicemia (come

polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete mellito e con fattori di rischio per

il diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per verificare il peggioramento del controllo

glicemico. Il peso deve essere regolarmente monitorato.

Alterazioni dei lipidi

Durante studi clinici controllati con placebo nei pazienti trattati con olanzapina sono state osservate

alterazioni indesiderate dei lipidi (vedere paragrafo 4.8). Le alterazioni dei lipidi devono essere trattate

in maniera clinicamente appropriata, particolarmente nei pazienti dislipidemici e nei pazienti con

fattori di rischio per lo sviluppo di malattie causate dai lipidi. I pazienti trattati con un qualsiasi

antipsicotico, compreso ZYPREXA, devono essere monitorati regolarmente per i valori lipidici in

accordo con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici.

Attività anticolinergica

Anche se olanzapina ha dimostrato attività anticolinergica in vitro , l’esperienza durante studi clinici

condotti somministrando il farmaco per via orale ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa

correlati. Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con olanzapina in pazienti con

malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo

paralitico e patologie correlate.

Funzione epatica

Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche,

alanina transferasi (ALT) ed aspartato transferasi (AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si

consigliano cautela e controlli periodici in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e

sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva

funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con medicinali potenzialmente

epatotossici. Nei casi in cui sia stata emessa diagnosi di epatite (intesa come danno epatocellulare,

colestatico, o di entrambi), il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.

Neutropenia

Si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che

assumono medicinali notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di

mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una

malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di

ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa. La neutropenia è stata riportata frequentemente

quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.8).

101

Interruzione del trattamento

Quando olanzapina è interrotta bruscamente sono stati riportati molto raramente (< 0,01 %) sintomi

acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito.

Intervallo QT

In studi clinici con olanzapina somministrata per via orale, nei pazienti trattati con olanzapina i

prolungamenti clinicamente significativi dell’intervallo QT corretto (intervallo QT corretto secondo

Fridericia – QTcF - &#149; 500 millisecondi (msec) in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore

basale in pazienti con valore basale di QTcF < 500 msec) sono risultati infrequenti (0,1 %-1 %), senza

differenze importanti negli eventi cardiaci associati rispetto ai controlli con placebo. Nel corso di studi

clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile, non è stata osservata correlazione tra l’uso di

olanzapina ed un persistente aumento della durata dell’intervallo QT in termini assoluti o

dell’intervallo QT corretto. Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia cautela quando

olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado di determinare un

prolungamento dell’intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome

congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o

ipomagnesemia.

Tromboembolismo

Molto raramente (< 0,01 %) è stata riportata una associazione temporale del trattamento con

olanzapina e il tromboembolismo venoso. Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi

del tromboembolismo venoso ed il trattamento con olanzapina. Comunque, dal momento che pazienti

con schizofrenia si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso

(VTE), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del VTE, come ad esempio

l’immobilizzazione dei pazienti, e adottate misure preventive.

Attività generale del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

A causa degli effetti primari di olanzapina sul SNC, si raccomanda cautela quando il medicinale viene

assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri medicinali ad azione centrale. Poiché olanzapina

dimostra di possedere in vitro un’attività dopamino-antagonista, questo medicinale può antagonizzare

gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.

Convulsioni

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a

fattori che possono abbassare la soglia epilettica. In questi pazienti, trattati con olanzapina, la

comparsa di crisi epilettiche è stata riscontrata raramente. Nella maggioranza di questi casi, le crisi

epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell’anamnesi.

Discinesia tardiva

Negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento per via orale con olanzapina ha

determinato un’incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal

trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine;

pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con

olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o la sospensione del

medicinale. Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura

insorgere dopo la sospensione del trattamento.

Ipotensione posturale

In studi clinici con olanzapina somministrata per via orale effettuati su pazienti anziani è stata talvolta

osservata ipotensione posturale. Come per altri antipsicotici, si raccomanda di controllare

periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età.

102

Morte cardiaca improvvisa

Nelle segnalazioni postmarketing, in pazienti trattati con olanzapina è stato riportato l’evento di morte

cardiaca improvvisa. In uno studio osservazionale retrospettivo di coorte, nei pazienti trattati con

olanzapina il rischio di morte cardiaca improvvisa presunta è stato circa 2 volte quello riscontrato nei

pazienti non in trattamento con antipsicotici. Nello studio, il rischio con olanzapina è stato

paragonabile al rischio valutato in un’analisi che raggruppava gli antipsicotici atipici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Olanzapina IM non è stata studiata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena (vedere

paragrafo 4.4).

Deve essere usata cautela nei pazienti che consumano alcool o ricevono medicinali che possono

indurre ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria o del sistema nervoso centrale (vedere

paragrafo 4.4).

Potenziali interazioni dopo somministrazione intramuscolare

In uno studio sull’impiego intramuscolare di una singola dose di 5 mg di olanzapina, somministrata 1

ora prima dell’impiego intramuscolare di 2 mg di lorazepam (metabolizzato per glicuronidazione), le

farmacocinetiche di entrambi i farmaci sono rimaste invariate. Tuttavia, la combinazione di due

farmaci ha determinato effetti sommatori riguardo alla sonnolenza osservata con ciascuno dei due

farmaci somministrato singolarmente. L’iniezione concomitante di olanzapina e di una benzodiazepina

parenterale non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 6.2).

Potenziali interazioni che riguardano olanzapina

Dal momento che olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente

indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP1A2

Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono

portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina. E’ stato osservato solo un incremento da

lieve a moderato nella clearance di olanzapina. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente

limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione

un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.2).

Inibizione del CYP1A2

E’ stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attività del CYP1A2, inibisce

significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina l’incremento

medio della C max di olanzapina è stato del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % nei maschi

fumatori, mentre l’incremento medio dell’AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52 % nelle

donne non fumatrici e del 108 % nei maschi fumatori. Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o

un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, così come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina

dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve

essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Diminuita biodisponibilità

Il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50-60 % e deve essere preso

almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.

La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di

cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.

103

Potenziale capacità di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali

Olanzapina può opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere paragrafo 6.2).

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Pertanto non c’è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo

in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivo

triciclico (rappresentante per lo più la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o

diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a

litio o a biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha indicato che sia richiesto un

aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.

In pazienti con malattia di Parkinson e demenza l’uso contemporaneo di olanzapina con medicinali

anti-Parkinson non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Intervallo QT

Si deve usare cautela se olanzapina viene somministrata contemporaneamente con medicinali noti per

determinare un aumento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono

essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico nel caso di gravidanza in atto o

programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è

limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un

potenziale rischio per il feto.

Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore, ipertonia, letargia e

sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento

In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata

eliminata nel latte materno. Allo steady state l’esposizione media del lattante (in mg/kg) è stata

valutata essere l’1,8 % della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Le pazienti devono essere

avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dal momento

che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre

cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici un effetto indesiderato comune (1-10 %) associato con l’impiego di olanzapina per

via intramuscolare è stata la sonnolenza.

Nelle segnalazioni postmarketing, un’associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e casi

di depressione respiratoria, ipotensione o bradicardia e morte è stata riportata molto raramente,

principalmente nei pazienti che avevano ricevuto contemporaneamente benzodiazepine e/o altri

medicinali antipsicotici o che erano stati trattati con dosaggi superiori alle dosi giornaliere

raccomandate di olanzapina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

104

La seguente tabella riguarda gli effetti indesiderati e gli esami di laboratorio riscontrati nel corso di

studi clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile piuttosto che con olanzapina per via

orale.

Patologie cardiache

Comuni (1-10 %) : Bradicardia con o senza ipotensione o sincope, tachicardia.

Non comuni (0,1-1 %) : Pausa sinusale.

Patologie vascolari

Comuni (1-10 %) : Ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratore

Non comuni (0,1-1 %) : Ipoventilazione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni (1-10 %) : Irritazione in prossimità del sito di iniezione.

Gli effetti indesiderati di seguito elencati sono stati osservati a seguito della somministrazione di

olanzapina per via orale, ma possono manifestarsi anche dopo somministrazione di ZYPREXA

polvere per soluzione iniettabile.

Adulti

Nel corso degli studi clinici le reazioni avverse, associate con l’uso di olanzapina, più frequentemente

riportate (osservate in misura &#149; 1°% dei pazienti) sono state sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia,

aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), glicosuria,

aumento dell’appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo (vedere paragrafo 4.4), discinesia,

ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi

epatiche (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea, astenia, affaticamento ed edema.

La seguente tabella elenca le reazioni avverse e gli esami di laboratorio osservate a seguito di

segnalazioni spontanee e durante gli studi clnici. Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse

sono riportate in ordine decrescente di gravità. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella

seguente maniera: molto comune ( t 10 %), comune ( t 1 % e < 10 %), non comune ( t 0,1 % e < 1 %),

raro ( t 0,01 % e � 0,1 %), molto raro (< 0,01 %), non nota (la frequenza non può essere definita sulla

base dei dati disponibili).

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Eosinofilia

Leucopenia

Trombocitopenia

Neutropenia

Disturbi del sistema immunitario

Reazione allergica

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Aumento di peso

1

Aumentati livelli di

Sviluppo o

colesterolo

2,3

esacerbazione del

Aumentati livelli di

diabete occasionalmente

glucosio

4

associato con

Aumentati livelli di

chetoacidosi o coma,

trigliceridi

2,5

includendo qualche caso

Glicosuria

fatale (vedere paragrafo

Aumento

4.4)

dell’appetito

Ipotermia

105

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

Patologie del sistema nervoso

Sonnolenza

Capogiro

Crisi epilettiche in cui

Acatisia

6

nella maggior parte dei

6

Parkinsonismo

casi venivano riportati

Discinesia

6

una storia di crisi

epilettiche o la presenza

di fattori di rischio per la

comparsa di crisi

epilettiche

Sindrome maligna da

neurolettici (vedere

paragrafo 4.4)

Distonia (inclusa la crisi

oculogira)

Discinesia tardiva

Sintomi da sospensione

7

Patologie cardiache

Bradicardia

Tachicardia/fibrillazione

Prolungamento

ventricolare, morte

dell’intervallo QTc

improvvisa (vedere

(vedere paragrafo 4.4) paragrafo 4.4)

Patologie vascolari

Ipotensione

Tromboembolismo

ortostatica

(comprendente l’embolia

polmonare e la trombosi

venosa profonda)

Patologie gastrointestinali

Lievi, transitori

Pancreatite

effetti anticolinergici

comprendenti la

stipsi e la secchezza

della bocca

Patologie epatobiliari

Aumenti transitori

Epatite (intesa come

ed asintomatici delle

danno epatocellulare,

aminotransferasi

colestatico, o di

epatiche (ALT,

entrambi)

AST), specie nelle

fasi iniziali del

trattamento (vedere

paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea

Reazione di

fotosensibilità

Alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Incontinenza urinaria

Difficoltà ad iniziare la

minzione

106

Molto comune

Comune

Non comune

Non nota

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Priapismo

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia

Affaticamento

Edema

Esami diagnostici

Aumentati livelli di

Aumento della

Aumento della fosfatasi

prolattinemia

8

creatinfosfochinasi

alcalina

Aumento della

bilirubina totale

1

Aumento di peso clinicamente significativo è stato osservato in tutte le categorie di Body Mass Index

(BMI) presenti al basale. Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), un aumento

del peso corporeo t 7 % rispetto al basale è stato molto comune (22,2 %), un aumento del peso

corporeo t 15 % rispetto al basale è stato comune (4,2 %) e un aumento del peso corporeo t 25 %

rispetto al basale è stato non comune (0,8 %). Con l’esposizione a lungo termine (almeno 48

settimane) i pazienti il cui peso corporeo era aumentato di un valore t 7 %, t 15 % e t 25% rispetto al

basale sono stati molto comuni (rispettivamente 64,4 %, 31,7 % e 12,3 %).

2

Incrementi medi nei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono

stati maggiori in quei pazienti che non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.

3

Osservato per valori normali a digiuno al basale ( � 5,17 mmol/l) che diventavano elevati

( t 6,2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di colesterolemia a digiuno da

borderline al basale ( t 5,17 - � 6,2 mmol/l) ad elevati ( t 6,2 mmol/l).

4

Osservato per valori normali a digiuno al basale ( � 5,56 mmol/l) che diventavano elevati

( t 7 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da borderline al

basale ( t 5,56 - � 7 mmol/l) ad elevati ( t 7 mmol/l).

5

Osservato per valori normali a digiuno al basale ( � 1,69 mmol/l) che diventavano elevati

( t 2,26 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli dei trigliceridi a digiuno da

borderline al basale ( t 1,69 - � 2,26 mmol/l) ad elevati ( t 2,26 mmol/l).

6

In studi clinici, l’incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata

numericamente più alta, ma non significativamente diversa da un punto di vista statistico nei confronti

del placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un’incidenza più bassa di

Parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In

mancanza di dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento

acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina

determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi extrapiramidali ad

insorgenza tardiva.

7

Quando olanzapina è stata interrotta bruscamente sono stati riportati sintomi acuti come sudorazione,

insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.

8

In studi clinici fino a 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di prolattina hanno oltrepassato il

limite superiore del range normale in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina che presentavano

valori normali di prolattina al basale. Nella maggior parte di questi pazienti gli aumenti sono stati

generalmente lievi, e sono rimasti 2 volte al di sotto del limite superiore del range normale. In genere

nei pazienti trattati con olanzapina, le manifestazioni cliniche potenzialmente associate e correlate alla

mammella e al ciclo mestruale (per esempio amenorrea, ingrossamento della ghiandola mammaria,

galattorrea nelle femmine, e ginecomastia/ingrossamento della ghiandola mammaria nei maschi) sono

state non comuni. Le reazioni avverse potenzialmente associate e correlate alla funzione sessuale (per

107

esempio la disfunzione erettile nei maschi e la diminuzione della libido in entrambi i sessi) sono state

comunemente osservate.

Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

La percentuale dei pazienti che avevano variazioni avverse clinicamente significative nell’aumento di

peso, di glucosio, di colesterolo totale/LDL/HDL o di trigliceridi aumentava col tempo. Nei pazienti

adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, la percentuale di aumento della glicemia media si

riduceva dopo circa 6 mesi.

Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni

In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato con una

più alta incidenza di decessi e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere

paragrafo 4.4). In questo gruppo di pazienti reazioni avverse molto comuni associate con l’uso di

olanzapina sono state i disturbi della deambulazione e le cadute. Comunemente sono stati osservati

polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive ed incontinenza

urinaria.

In studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina) associata a malattia di

Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite

molto comunemente e con maggior frequenza che con placebo.

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato ed olanzapina

ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4,1 %; gli elevati livelli plasmatici di valproato

potrebbero essere un potenziale fattore contribuente. Olanzapina somministrata con litio o valproato ha

dato luogo ad un'aumentata incidenza ( t 10 %) di tremore, secchezza della bocca, aumento

dell'appetito ed aumento di peso. Frequentemente è stato riportato anche disturbo del linguaggio.

Durante il trattamento con olanzapina in associazione a litio o valproato, in caso di trattamento acuto

(fino a 6 settimane) si è verificato un aumento t 7 % del peso corporeo iniziale nel 17,4 % dei

pazienti. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12

mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato ad un aumento t 7 % del peso

corporeo iniziale nel 39,9 % dei pazienti.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi

Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono tachicardia,

agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del

livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.

Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirium , convulsione, coma,

possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione od

ipotensione, aritmie cardiache (< 2 % dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti

fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma è stata riportata anche

sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con circa 2 g di olanzapina orale.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina. Non è consigliata l’induzione del vomito. Può essere

indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavaggio

gastrico, somministrazione di carbone attivo). La contemporanea somministrazione di carbone attivo

riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60 %.

In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle

funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il

mantenimento della funzione respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti

simpaticomimetici con attività beta-agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare

un peggioramento dello stato ipotensivo. E' necessario monitorare l'attività cardiovascolare per

108

riconoscere eventuali aritmie. Il monitoraggio ed un'accurata sorveglianza medica devono continuare

fino alla guarigione del paziente.

5.

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: diazepine, ossazepine e tiazepine. Codice ATC: N05A H03.

Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante dell’umore dotato di un ampio

profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.

In studi pre-clinici, olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (K i <100 nM) per i

recettori della serotonina 5-HT 2A/2C , 5-HT 3 , 5-HT 6 , della dopamina D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , per i recettori

colinergici di tipo muscarinico M 1 -M 5 , per quelli adrenergici D 1 ed istaminici H 1 .

Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico,

dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto. Olanzapina

ha mostrato una maggiore affinità in vitro e una maggiore attività nei modelli in vivo per i recettori

serotoninergici 5-HT 2 rispetto a quelli dopaminergici D 2 . Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che

olanzapina riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha

scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto

la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attività antipsicotica) a

dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo

motorio). Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test

“ansiolitico”.

In uno studio PET (Tomografia ad Emissioni di Positroni) condotto su volontari sani con dosi singole

per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT 2A superiore a

quello dei recettori dopaminergici D 2 . Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha

dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D 2 di

minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e

paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.

In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo, condotti su oltre 2.900

pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina

somministrata per via orale si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi

positivi che quelli negativi.

In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni

schizoaffettive e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di

diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala di

valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica secondaria della

variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento

statisticamente significativo (p = 0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con

aloperidolo (-3,1).

In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina orale ha dimostrato

un'efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3

settimane. Olanzapina orale ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in

termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della

depressione dopo 6 e 12 settimane. In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o

valproato per un minimo di 2 settimane, l'aggiunta di 10 mg di olanzapina orale (terapia combinata

con litio o valproato) è stata superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6

settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato.

109

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio

maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad

olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al

placebo all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari. Olanzapina ha

dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di

insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo.

In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio

maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che

erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina è risultata

statisticamente non inferiore al litio all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi

bipolari (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p = 0,055).

In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con una terapia

combinata di olanzapina e uno stabilizzatore dell’umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine

con associazione di olanzapina e litio o valproato non è risultata superiore in modo statisticamente

significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l’insorgenza di nuovi episodi bipolari,

definiti sulla base di criteri diagnostici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, una dose di 5 mg di ZYPREXA polvere

per soluzione iniettabile determina una concentrazione di picco plasmatico (C max )

approssimativamente 5 volte maggiore di quella osservata con la stessa dose di olanzapina

somministrata per via orale. Dopo somministrazione intramuscolare la C max viene raggiunta più

rapidamente rispetto alla somministrazione per via orale (15 - 45 minuti rispetto a 5 - 8 ore). Come

nell’impiego orale, la C max e l’area sotto la curva che si rilevano dopo un uso intramuscolare sono

direttamente proporzionali alla dose somministrata. Dopo somministrazione intramuscolare od orale

della stessa dose di olanzapina, l’area sotto la curva, l’emivita, la clearance e il volume di distribuzione

sono simili. Anche i profili metabolici successivi alla somministrazione intramuscolare od orale sono

simili.

Dopo somministrazione intramuscolare di olanzapina, in soggetti non fumatori rispetto a soggetti

fumatori (maschi e femmine), l’emivita media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e la clearance

ridotta (18,6 verso 27,7 l/ora).

Ulteriori dati farmacocinetici relativi alla somministrazione orale di olanzapina sono riportati di

seguito.

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di

ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-

encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti

N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologica in vivo ,

rispetto all’olanzapina, negli studi su animali. L'attività farmacologica predominante viene esercitata

dalla molecola di olanzapina non metabolizzata. Dopo somministrazione orale, l’emivita media di

eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’età e del sesso.

Dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni)

risulta aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora) rispetto ai

soggetti non anziani. L’intervallo di variabilità dei parametri cinetici osservato negli anziani è simile a

quello riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosaggi

giornalieri da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di eventi avversi.

110

Dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura

prolungata (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance ridotta (18,9 verso 27,3 l/ora) rispetto ai maschi. Ciò

nonostante olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza in pazienti di sesso

femminile (n = 467) e di sesso maschile (n = 869).

In pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 10 ml/min), dopo

somministrazione orale di olanzapina, non si é riscontrata una differenza significativa nell’emivita

media (37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani.

Comunque, uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57 % dell’olanzapina

radiomarcata viene eliminata con le urine, principalmente in forma metabolizzata.

In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, dopo somministrazione orale di olanzapina,

l’emivita media risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente

a quanto riscontrabile nei soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora).

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei

soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.

Tuttavia, l’influenza di fattori quali l’età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita plasmatica di

olanzapina è minima in confronto all’intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione.

In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei

parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.

A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per il 93 % alle proteine

plasmatiche, principalmente all’albumina e all’ D 1 glicoproteina acida.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta (per dose singola)

Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad

elevata attività antipsicotica: ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione

dell’incremento ponderale. La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente,

di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono

risultate letali. Sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento

della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per

via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, ad uno stato di

semi-incoscienza.

Tossicità per dosi ripetute

In studi di durata fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti predominanti

furono la depressione del sistema nervoso centrale (SNC), effetti anticolinergici ed alterazioni

ematologiche a livello periferico. Una condizione di tolleranza si sviluppò nei confronti della

depressione del SNC. I parametri di crescita risultarono diminuiti per i dosaggi elevati. Nei ratti effetti

reversibili conformi con elevati livelli di prolattina furono costituiti da una riduzione del peso delle

ovaie e dell’utero e da alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.

Tossicità ematologica

Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi

compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata nei topi ed aspecifica nei

ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare. Neutropenia,

trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8-10 mg/kg al

giorno (l’area sotto la curva - AUC - è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo

trattato con 12 mg). Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti indesiderati a carico degli

elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.

111

Tossicità sulla riproduzione

Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento

dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima

nell'uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati

somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell'uomo). La prole di ratti trattati con olanzapina, ha

presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività.

Mutagenesi

Olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie

completa di tests standard, ivi compresi i tests di mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di

mammifero in vivo ed in vitro .

Cancerogenesi

In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina somministrata per

via orale non possiede attività cancerogena.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

x

Lattosio monoidrato

x

Acido tartarico, E334

x

Acido cloridrico.

x

Idrossido di sodio.

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati al

paragrafo 6.6.

Olanzapina iniettabile non deve essere aggiunta in una siringa a diazepam iniettabile perché quando

questi prodotti vengono mescolati si determina una precipitazione.

Lorazepam iniettabile non deve essere usato per ricostituire olanzapina iniettabile poiché questa

associazione provoca un ritardo nel tempo di ricostituzione.

Olanzapina iniettabile non deve essere aggiunta in una siringa ad aloperidolo iniettabile perché è stato

dimostrato che il basso pH che ne consegue degrada olanzapina nel tempo.

6.3 Periodo di validità

Polvere: 3 anni.

Soluzione (dopo ricostituzione): 1 ora. Non congelare.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale

ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

112

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro Tipo I, 5 ml.

Un astuccio contiene 1 flaconcino o 10 flaconcini.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Ricostituire ZYPREXA solo con acqua per preparazioni iniettabili usando le tecniche standard di

asepsi per la ricostituzione dei medicinali per uso parenterale. Nessun’altra soluzione deve essere

impiegata per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.2).

1.

Prelevare 2,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa sterile. Iniettarli in un

flaconcino di ZYPREXA.

2.

Ruotare il flaconcino finchè la polvere non sia completamente solubilizzata, dando una

soluzione di colore giallo. Il flaconcino contiene 11,0 mg di olanzapina equivalenti ad una

soluzione di 5 mg/ml (1 mg di olanzapina rimane nel flaconcino e nella siringa, così da

permettere la somministrazione di 10 mg di olanzapina).

3.

La seguente tabella fornisce i volumi di soluzione da iniettare per somministrare vari dosaggi di

olanzapina:

Dose (mg)

Volume da iniettare (ml)

10

2,0

7,5

1,5

5

1,0

2,5

0,5

4.

Somministrare la soluzione per via intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o

sottocutanea.

5.

Eliminare la siringa e tutta la soluzione non utilizzata in conformità a procedure cliniche

appropriate.

6.

Usare la soluzione immediatamente entro 1 ora dalla ricostituzione.

Prima di essere somministrati, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati nel loro

aspetto per la presenza di particelle.

7.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.

8.

NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/022/016 – ZYPREXA – Polvere per soluzione iniettabile. 1 flaconcino.

EU/1/96/022/017 – ZYPREXA – Polvere per soluzione iniettabile. 10 flaconcini.

113

9.

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 27 Settembre 1996

Data dell’ultimo rinnovo: 27 Settembre 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

18 Novembre 2010

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea

dei Medicinali http://www.ema.europa.eu

114