Zyprexa
Versione del 8 gen 2014 alle 23:46 di Hadihajar (Discussione | contributi)
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ZYPREXA 10 mg polvere per soluzione iniettabile
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 10 mg di olanzapina. Dopo ricostituzione ogni ml di soluzione contiene
5 mg di olanzapina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione iniettabile
Polvere gialla liofilizzata.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Adulti
ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile è indicato per il rapido controllo dell’agitazione e dei
disturbi comportamentali in pazienti con schizofrenia o episodio di mania, quando la terapia orale non
è appropriata. Non appena clinicamente possibile, il trattamento con ZYPREXA polvere per soluzione
iniettabile deve essere interrotto e iniziato quello con olanzapina per via orale.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Per uso intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea. ZYPREXA polvere per
soluzione iniettabile è destinato solo ad un impiego a breve termine, fino ad un massimo di tre giorni
consecutivi.
La dose giornaliera massima di olanzapina (includendo tutte le formulazioni di olanzapina) è 20 mg.
La dose iniziale consigliata di olanzapina iniettabile è 10 mg, da somministrare in un’unica iniezione
intramuscolare. In base alla condizione clinica del paziente, che deve tenere conto anche di medicinali
già somministrati o per il mantenimento o per il trattamento acuto (vedere paragrafo 4.4), può essere
somministrata una dose più bassa (5 mg o 7,5 mg). Due ore dopo la prima iniezione, in base alla
condizione clinica del paziente, può essere effettuata una seconda iniezione, di 5-10 mg.
Nell’arco delle 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la
dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina (includendo tutte le formulazioni).
ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito come raccomandato al paragrafo
6.6.
Per ulteriori informazioni sul proseguimento della terapia con olanzapina orale (da 5 a 20 mg al
giorno), vedere al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ZYPREXA compresse rivestite o
ZYPREXA VELOTAB compresse orodispersibili.
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Popolazione pediatrica
Non c’è esperienza nei bambini. L’uso di ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile non è
raccomandato nei bambini e negli adolescenti per la mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Anziani
Nei pazienti anziani (di età superiore ai 60 anni) la dose iniziale consigliata è di 2,5 – 5 mg. In base
alla condizione clinica del paziente (vedere paragrafo 4.4), 2 ore dopo la prima iniezione può essere
effettuata una seconda iniezione, di 2,5 – 5 mg. Nell’arco delle 24 ore non devono essere effettuate più
di 3 iniezioni e non deve essere superata la dose giornaliera massima di 20 mg di olanzapina
(includendo tutte le formulazioni).
Insufficienza renale e/o epatica
In questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale più basso (5 mg). In caso di
insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe A o B secondo la classificazione di Child-
Pugh), il dosaggio iniziale è di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela.
Variazioni posologiche legate al sesso del paziente
Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose ed all’intervallo di dosaggio per pazienti di
sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.
Fumatori
Di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose ed all’intervallo di dosaggio nei fumatori
rispetto ai non fumatori.
Quando sono presenti più fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile,
anziani, non fumatori), si deve considerare la possibilità di diminuire la dose. Iniezioni supplementari,
se necessarie, devono essere effettuate con cautela in questi pazienti.
(vedere paragrafi 4.5 e 5.2)
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti a rischio noto di
glaucoma ad angolo chiuso.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Nei pazienti con agitazione e disturbi comportamentali correlati ad altre situazioni diverse dalla
schizofrenia o dall’episodio di mania l’efficacia di olanzapina IM non è stata stabilita.
Malattie instabili
Olanzapina IM non deve essere somministrata a pazienti con malattie instabili, come l’infarto acuto
del miocardio, l’angina pectoris instabile, l’ipotensione e/o la bradicardia gravi, la malattia del seno
atriale, o a seguito di interventi chirurgici sul cuore. Se la storia clinica del paziente riguardo alle
suddette malattie instabili non può essere accertata, devono essere tenuti presente i rischi ed i benefici
di un impiego di olanzapina IM rispetto ad altri trattamenti alternativi.
Uso concomitante di benzodiazepine e di altri medicinali
Particolare cautela è necessaria nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con altri medicinali
aventi proprietà emodinamiche simili a quelle di olanzapina intramuscolare, includendo altri
antipsicotici (per via orale e/o intramuscolare) e le benzodiazepine (vedere anche paragrafo 4.5).
Un’associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e ipotensione, bradicardia, depressione
respiratoria e morte è stata riportata molto raramente (< 0,01 %) in particolare nei pazienti che hanno
ricevuto benzodiazepine e/o altri antipsicotici (vedere paragrafo 4.8).
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La contemporanea iniezione di olanzapina intramuscolare e di benzodiazepina parenterale non è
consigliata (vedere paragrafi 4.5 e 6.2). Se si ritiene che il paziente abbia bisogno di un trattamento
con benzodiazepina parenterale, questo non deve essere effettuato fino ad almeno un’ora dopo la
somministrazione di olanzapina IM. Se il paziente ha ricevuto una benzodiazepina parenterale, la
somministrazione di olanzapina IM deve essere considerata solo dopo attenta valutazione della
condizione clinica ed il paziente deve essere strettamente controllato per quanto concerne l’eccessiva
sedazione e la depressione cardiorespiratoria.
Ipotensione
E’ estremamente importante che i pazienti che ricevono olanzapina per via intramuscolare siano
attentamente controllati per quanto concerne l’ipotensione, inclusa l’ipotensione posturale, la
bradiaritmia e/o l’ipoventilazione, in particolare durante le prime 4 ore successive all’iniezione ed una
stretta sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo questo periodo, se clinicamente indicato.
Devono essere regolarmente controllati la pressione sanguigna, il polso, la frequenza respiratoria ed il
livello di coscienza e, se richiesto, deve essere attuato un trattamento correttivo. I pazienti devono
rimanere sdraiati se appaiono confusi o sonnolenti dopo l’iniezione fino a che l’osservazione indica
che essi non stanno presentando ipotensione inclusa l’ipotensione posturale, bradiaritmia e/o
ipoventilazione.
La sicurezza e l’efficacia di olanzapina IM non è stata valutata in pazienti con intossicazione alcolica o
iatrogena (sia con farmaci prescritti che illeciti) (vedere paragrafo 4.5).
Psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza
Olanzapina non è autorizzata per il trattamento delle psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a
demenza e non è raccomandata per questo particolare gruppo di pazienti a causa di un aumento della
mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV). In studi clinici controllati con
placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia
psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza, c’è stato un aumento dell’incidenza di
decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con
placebo (rispettivamente 3,5 % vs. 1,5 %). La più alta incidenza di decessi non è risultata associata alla
dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio
che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalità comprendono l’età
superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie
polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis ) o l’uso concomitante di benzodiazepine. Comunque,
l’incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con
placebo indipendentemente da questi fattori di rischio.
Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es. ictus,
attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali. Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto
ai pazienti trattati con placebo è stato riscontrato un aumento 3 volte superiore di EACV
(rispettivamente 1,3 % e 0,4 %). Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato
EACV avevano fattori di rischio preesistenti. L’età superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista
sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con
olanzapina. L’efficacia di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.
Malattia di Parkinson
Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l’uso di olanzapina nel trattamento della
psicosi indotta da agonisti della dopamina. Durante gli studi clinici, il peggioramento della
sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più
frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere paragrafo 4.8), inoltre l’olanzapina non è stata
più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase
iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicinali anti-Parkinson
(agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per medicinali e
dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di
2,5 mg/die con un aumento graduale della dose fino ad un massimo di 15 mg/die in base al giudizio
del medico.
100
Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN)
La SMN è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico. Rari
casi riferiti come SMN sono stati segnalati anche con l’impiego di olanzapina. Le manifestazioni
cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità
del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi
ed aritmia cardiaca). Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della
creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente
presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre
manifestazioni cliniche della SMN, tutti i medicinali antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere
interrotti.
Iperglicemia e diabete
Raramente sono stati riportati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di un diabete occasionalmente
associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati
descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore
predisponente. E’ suggerito un monitoraggio clinico appropriato in accordo con le linee guida
utilizzate per gli antipsicotici. I pazienti trattati con un qualsiasi antipsicotico, compreso ZYPREXA,
devono essere controllati per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di iperglicemia (come
polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) ed i pazienti con diabete mellito e con fattori di rischio per
il diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per verificare il peggioramento del controllo
glicemico. Il peso deve essere regolarmente monitorato.
Alterazioni dei lipidi
Durante studi clinici controllati con placebo nei pazienti trattati con olanzapina sono state osservate
alterazioni indesiderate dei lipidi (vedere paragrafo 4.8). Le alterazioni dei lipidi devono essere trattate
in maniera clinicamente appropriata, particolarmente nei pazienti dislipidemici e nei pazienti con
fattori di rischio per lo sviluppo di malattie causate dai lipidi. I pazienti trattati con un qualsiasi
antipsicotico, compreso ZYPREXA, devono essere monitorati regolarmente per i valori lipidici in
accordo con le linee guida utilizzate per gli antipsicotici.
Attività anticolinergica
Anche se olanzapina ha dimostrato attività anticolinergica in vitro , l’esperienza durante studi clinici
condotti somministrando il farmaco per via orale ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa
correlati. Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con olanzapina in pazienti con
malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo
paralitico e patologie correlate.
Funzione epatica
Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi epatiche,
alanina transferasi (ALT) ed aspartato transferasi (AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si
consigliano cautela e controlli periodici in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e
sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva
funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con medicinali potenzialmente
epatotossici. Nei casi in cui sia stata emessa diagnosi di epatite (intesa come danno epatocellulare,
colestatico, o di entrambi), il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.
Neutropenia
Si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che
assumono medicinali notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di
mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una
malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di
ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa. La neutropenia è stata riportata frequentemente
quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.8).
101
Interruzione del trattamento
Quando olanzapina è interrotta bruscamente sono stati riportati molto raramente (< 0,01 %) sintomi
acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito.
Intervallo QT
In studi clinici con olanzapina somministrata per via orale, nei pazienti trattati con olanzapina i
prolungamenti clinicamente significativi dell’intervallo QT corretto (intervallo QT corretto secondo
Fridericia – QTcF - • 500 millisecondi (msec) in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore
basale in pazienti con valore basale di QTcF < 500 msec) sono risultati infrequenti (0,1 %-1 %), senza
differenze importanti negli eventi cardiaci associati rispetto ai controlli con placebo. Nel corso di studi
clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile, non è stata osservata correlazione tra l’uso di
olanzapina ed un persistente aumento della durata dell’intervallo QT in termini assoluti o
dell’intervallo QT corretto. Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia cautela quando
olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado di determinare un
prolungamento dell’intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome
congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o
ipomagnesemia.
Tromboembolismo
Molto raramente (< 0,01 %) è stata riportata una associazione temporale del trattamento con
olanzapina e il tromboembolismo venoso. Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi
del tromboembolismo venoso ed il trattamento con olanzapina. Comunque, dal momento che pazienti
con schizofrenia si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso
(VTE), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del VTE, come ad esempio
l’immobilizzazione dei pazienti, e adottate misure preventive.
Attività generale del Sistema Nervoso Centrale (SNC)
A causa degli effetti primari di olanzapina sul SNC, si raccomanda cautela quando il medicinale viene
assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri medicinali ad azione centrale. Poiché olanzapina
dimostra di possedere in vitro un’attività dopamino-antagonista, questo medicinale può antagonizzare
gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.
Convulsioni
Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a
fattori che possono abbassare la soglia epilettica. In questi pazienti, trattati con olanzapina, la
comparsa di crisi epilettiche è stata riscontrata raramente. Nella maggioranza di questi casi, le crisi
epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell’anamnesi.
Discinesia tardiva
Negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento per via orale con olanzapina ha
determinato un’incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal
trattamento. Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine;
pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con
olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o la sospensione del
medicinale. Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura
insorgere dopo la sospensione del trattamento.
Ipotensione posturale
In studi clinici con olanzapina somministrata per via orale effettuati su pazienti anziani è stata talvolta
osservata ipotensione posturale. Come per altri antipsicotici, si raccomanda di controllare
periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età.
102
Morte cardiaca improvvisa
Nelle segnalazioni postmarketing, in pazienti trattati con olanzapina è stato riportato l’evento di morte
cardiaca improvvisa. In uno studio osservazionale retrospettivo di coorte, nei pazienti trattati con
olanzapina il rischio di morte cardiaca improvvisa presunta è stato circa 2 volte quello riscontrato nei
pazienti non in trattamento con antipsicotici. Nello studio, il rischio con olanzapina è stato
paragonabile al rischio valutato in un’analisi che raggruppava gli antipsicotici atipici.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Popolazione pediatrica
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Olanzapina IM non è stata studiata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena (vedere
paragrafo 4.4).
Deve essere usata cautela nei pazienti che consumano alcool o ricevono medicinali che possono
indurre ipotensione, bradicardia, depressione respiratoria o del sistema nervoso centrale (vedere
paragrafo 4.4).
Potenziali interazioni dopo somministrazione intramuscolare
In uno studio sull’impiego intramuscolare di una singola dose di 5 mg di olanzapina, somministrata 1
ora prima dell’impiego intramuscolare di 2 mg di lorazepam (metabolizzato per glicuronidazione), le
farmacocinetiche di entrambi i farmaci sono rimaste invariate. Tuttavia, la combinazione di due
farmaci ha determinato effetti sommatori riguardo alla sonnolenza osservata con ciascuno dei due
farmaci somministrato singolarmente. L’iniezione concomitante di olanzapina e di una benzodiazepina
parenterale non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 6.2).
Potenziali interazioni che riguardano olanzapina
Dal momento che olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente
indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.
Induzione del CYP1A2
Il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono
portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina. E’ stato osservato solo un incremento da
lieve a moderato nella clearance di olanzapina. Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente
limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione
un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.2).
Inibizione del CYP1A2
E’ stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attività del CYP1A2, inibisce
significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina l’incremento
medio della C max di olanzapina è stato del 54 % nelle donne non fumatrici e del 77 % nei maschi
fumatori, mentre l’incremento medio dell’AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52 % nelle
donne non fumatrici e del 108 % nei maschi fumatori. Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o
un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, così come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina
dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve
essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.
Diminuita biodisponibilità
Il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50-60 % e deve essere preso
almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.
La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di
cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.
103
Potenziale capacità di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali
Olanzapina può opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere paragrafo 6.2).
Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Pertanto non c’è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo
in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivo
triciclico (rappresentante per lo più la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o
diazepam (CYP3A4 e 2C19).
Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a
litio o a biperidene.
Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha indicato che sia richiesto un
aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.
In pazienti con malattia di Parkinson e demenza l’uso contemporaneo di olanzapina con medicinali
anti-Parkinson non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Intervallo QT
Si deve usare cautela se olanzapina viene somministrata contemporaneamente con medicinali noti per
determinare un aumento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono
essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico nel caso di gravidanza in atto o
programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è
limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un
potenziale rischio per il feto.
Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore, ipertonia, letargia e
sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.
Allattamento
In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata
eliminata nel latte materno. Allo steady state l’esposizione media del lattante (in mg/kg) è stata
valutata essere l’1,8 % della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Le pazienti devono essere
avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dal momento
che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre
cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.
4.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici un effetto indesiderato comune (1-10 %) associato con l’impiego di olanzapina per
via intramuscolare è stata la sonnolenza.
Nelle segnalazioni postmarketing, un’associazione temporale del trattamento con olanzapina IM e casi
di depressione respiratoria, ipotensione o bradicardia e morte è stata riportata molto raramente,
principalmente nei pazienti che avevano ricevuto contemporaneamente benzodiazepine e/o altri
medicinali antipsicotici o che erano stati trattati con dosaggi superiori alle dosi giornaliere
raccomandate di olanzapina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
104
La seguente tabella riguarda gli effetti indesiderati e gli esami di laboratorio riscontrati nel corso di
studi clinici con ZYPREXA polvere per soluzione iniettabile piuttosto che con olanzapina per via
orale.
Patologie cardiache
Comuni (1-10 %) : Bradicardia con o senza ipotensione o sincope, tachicardia.
Non comuni (0,1-1 %) : Pausa sinusale.
Patologie vascolari
Comuni (1-10 %) : Ipotensione ortostatica, ipotensione.
Patologie respiratore
Non comuni (0,1-1 %) : Ipoventilazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni (1-10 %) : Irritazione in prossimità del sito di iniezione.
Gli effetti indesiderati di seguito elencati sono stati osservati a seguito della somministrazione di
olanzapina per via orale, ma possono manifestarsi anche dopo somministrazione di ZYPREXA
polvere per soluzione iniettabile.
Adulti
Nel corso degli studi clinici le reazioni avverse, associate con l’uso di olanzapina, più frequentemente
riportate (osservate in misura • 1°% dei pazienti) sono state sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia,
aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), glicosuria,
aumento dell’appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo (vedere paragrafo 4.4), discinesia,
ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori ed asintomatici delle aminotransferasi
epatiche (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea, astenia, affaticamento ed edema.
La seguente tabella elenca le reazioni avverse e gli esami di laboratorio osservate a seguito di
segnalazioni spontanee e durante gli studi clnici. Per ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse
sono riportate in ordine decrescente di gravità. I parametri di frequenza elencati sono definiti nella
seguente maniera: molto comune ( t 10 %), comune ( t 1 % e < 10 %), non comune ( t 0,1 % e < 1 %),
raro ( t 0,01 % e � 0,1 %), molto raro (< 0,01 %), non nota (la frequenza non può essere definita sulla
base dei dati disponibili).
Molto comune
Comune
Non comune
Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Eosinofilia
Leucopenia
Trombocitopenia
Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Aumento di peso
1
Aumentati livelli di
Sviluppo o
colesterolo
2,3
esacerbazione del
Aumentati livelli di
diabete occasionalmente
glucosio
4
associato con
Aumentati livelli di
chetoacidosi o coma,
trigliceridi
2,5
includendo qualche caso
Glicosuria
fatale (vedere paragrafo
Aumento
4.4)
dell’appetito
Ipotermia
105
Molto comune
Comune
Non comune
Non nota
Patologie del sistema nervoso
Sonnolenza
Capogiro
Crisi epilettiche in cui
Acatisia
6
nella maggior parte dei
6
Parkinsonismo
casi venivano riportati
Discinesia
6
una storia di crisi
epilettiche o la presenza
di fattori di rischio per la
comparsa di crisi
epilettiche
Sindrome maligna da
neurolettici (vedere
paragrafo 4.4)
Distonia (inclusa la crisi
oculogira)
Discinesia tardiva
Sintomi da sospensione
7
Patologie cardiache
Bradicardia
Tachicardia/fibrillazione
Prolungamento
ventricolare, morte
dell’intervallo QTc
improvvisa (vedere
(vedere paragrafo 4.4) paragrafo 4.4)
Patologie vascolari
Ipotensione
Tromboembolismo
ortostatica
(comprendente l’embolia
polmonare e la trombosi
venosa profonda)
Patologie gastrointestinali
Lievi, transitori
Pancreatite
effetti anticolinergici
comprendenti la
stipsi e la secchezza
della bocca
Patologie epatobiliari
Aumenti transitori
Epatite (intesa come
ed asintomatici delle
danno epatocellulare,
aminotransferasi
colestatico, o di
epatiche (ALT,
entrambi)
AST), specie nelle
fasi iniziali del
trattamento (vedere
paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea
Reazione di
fotosensibilità
Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Incontinenza urinaria
Difficoltà ad iniziare la
minzione
106
Molto comune
Comune
Non comune
Non nota
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia
Affaticamento
Edema
Esami diagnostici
Aumentati livelli di
Aumento della
Aumento della fosfatasi
prolattinemia
8
creatinfosfochinasi
alcalina
Aumento della
bilirubina totale
1
Aumento di peso clinicamente significativo è stato osservato in tutte le categorie di Body Mass Index
(BMI) presenti al basale. Dopo un trattamento a breve termine (durata media di 47 giorni), un aumento
del peso corporeo t 7 % rispetto al basale è stato molto comune (22,2 %), un aumento del peso
corporeo t 15 % rispetto al basale è stato comune (4,2 %) e un aumento del peso corporeo t 25 %
rispetto al basale è stato non comune (0,8 %). Con l’esposizione a lungo termine (almeno 48
settimane) i pazienti il cui peso corporeo era aumentato di un valore t 7 %, t 15 % e t 25% rispetto al
basale sono stati molto comuni (rispettivamente 64,4 %, 31,7 % e 12,3 %).
2
Incrementi medi nei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono
stati maggiori in quei pazienti che non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.
3
Osservato per valori normali a digiuno al basale ( � 5,17 mmol/l) che diventavano elevati
( t 6,2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di colesterolemia a digiuno da
borderline al basale ( t 5,17 - � 6,2 mmol/l) ad elevati ( t 6,2 mmol/l).
4
Osservato per valori normali a digiuno al basale ( � 5,56 mmol/l) che diventavano elevati
( t 7 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da borderline al
basale ( t 5,56 - � 7 mmol/l) ad elevati ( t 7 mmol/l).
5
Osservato per valori normali a digiuno al basale ( � 1,69 mmol/l) che diventavano elevati
( t 2,26 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli dei trigliceridi a digiuno da
borderline al basale ( t 1,69 - � 2,26 mmol/l) ad elevati ( t 2,26 mmol/l).
6
In studi clinici, l’incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata
numericamente più alta, ma non significativamente diversa da un punto di vista statistico nei confronti
del placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un’incidenza più bassa di
Parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In
mancanza di dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento
acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina
determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi extrapiramidali ad
insorgenza tardiva.
7
Quando olanzapina è stata interrotta bruscamente sono stati riportati sintomi acuti come sudorazione,
insonnia, tremore, ansia, nausea e vomito.
8
In studi clinici fino a 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di prolattina hanno oltrepassato il
limite superiore del range normale in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina che presentavano
valori normali di prolattina al basale. Nella maggior parte di questi pazienti gli aumenti sono stati
generalmente lievi, e sono rimasti 2 volte al di sotto del limite superiore del range normale. In genere
nei pazienti trattati con olanzapina, le manifestazioni cliniche potenzialmente associate e correlate alla
mammella e al ciclo mestruale (per esempio amenorrea, ingrossamento della ghiandola mammaria,
galattorrea nelle femmine, e ginecomastia/ingrossamento della ghiandola mammaria nei maschi) sono
state non comuni. Le reazioni avverse potenzialmente associate e correlate alla funzione sessuale (per
107
esempio la disfunzione erettile nei maschi e la diminuzione della libido in entrambi i sessi) sono state
comunemente osservate.
Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)
La percentuale dei pazienti che avevano variazioni avverse clinicamente significative nell’aumento di
peso, di glucosio, di colesterolo totale/LDL/HDL o di trigliceridi aumentava col tempo. Nei pazienti
adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, la percentuale di aumento della glicemia media si
riduceva dopo circa 6 mesi.
Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni
In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato con una
più alta incidenza di decessi e di reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere
paragrafo 4.4). In questo gruppo di pazienti reazioni avverse molto comuni associate con l’uso di
olanzapina sono state i disturbi della deambulazione e le cadute. Comunemente sono stati osservati
polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive ed incontinenza
urinaria.
In studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina) associata a malattia di
Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite
molto comunemente e con maggior frequenza che con placebo.
In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato ed olanzapina
ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4,1 %; gli elevati livelli plasmatici di valproato
potrebbero essere un potenziale fattore contribuente. Olanzapina somministrata con litio o valproato ha
dato luogo ad un'aumentata incidenza ( t 10 %) di tremore, secchezza della bocca, aumento
dell'appetito ed aumento di peso. Frequentemente è stato riportato anche disturbo del linguaggio.
Durante il trattamento con olanzapina in associazione a litio o valproato, in caso di trattamento acuto
(fino a 6 settimane) si è verificato un aumento t 7 % del peso corporeo iniziale nel 17,4 % dei
pazienti. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12
mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato ad un aumento t 7 % del peso
corporeo iniziale nel 39,9 % dei pazienti.
4.9 Sovradosaggio
Segni e sintomi
Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono tachicardia,
agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del
livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.
Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirium , convulsione, coma,
possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione od
ipotensione, aritmie cardiache (< 2 % dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio. Esiti
fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma è stata riportata anche
sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con circa 2 g di olanzapina orale.
Trattamento del sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per olanzapina. Non è consigliata l’induzione del vomito. Può essere
indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavaggio
gastrico, somministrazione di carbone attivo). La contemporanea somministrazione di carbone attivo
riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60 %.
In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle
funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il
mantenimento della funzione respiratoria. Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti
simpaticomimetici con attività beta-agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare
un peggioramento dello stato ipotensivo. E' necessario monitorare l'attività cardiovascolare per
108
riconoscere eventuali aritmie. Il monitoraggio ed un'accurata sorveglianza medica devono continuare
fino alla guarigione del paziente.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: diazepine, ossazepine e tiazepine. Codice ATC: N05A H03.
Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante dell’umore dotato di un ampio
profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali.
In studi pre-clinici, olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (K i <100 nM) per i
recettori della serotonina 5-HT 2A/2C , 5-HT 3 , 5-HT 6 , della dopamina D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , per i recettori
colinergici di tipo muscarinico M 1 -M 5 , per quelli adrenergici D 1 ed istaminici H 1 .
Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico,
dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto. Olanzapina
ha mostrato una maggiore affinità in vitro e una maggiore attività nei modelli in vivo per i recettori
serotoninergici 5-HT 2 rispetto a quelli dopaminergici D 2 . Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che
olanzapina riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha
scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria. Olanzapina ha ridotto
la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attività antipsicotica) a
dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo
motorio). Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test
“ansiolitico”.
In uno studio PET (Tomografia ad Emissioni di Positroni) condotto su volontari sani con dosi singole
per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT 2A superiore a
quello dei recettori dopaminergici D 2 . Inoltre, uno studio SPECT in pazienti schizofrenici ha
dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D 2 di
minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e
paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina.
In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo, condotti su oltre 2.900
pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina
somministrata per via orale si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi
positivi che quelli negativi.
In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni
schizoaffettive e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di
diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala di
valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica secondaria della
variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento
statisticamente significativo (p = 0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con
aloperidolo (-3,1).
In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina orale ha dimostrato
un'efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3
settimane. Olanzapina orale ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in
termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della
depressione dopo 6 e 12 settimane. In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o
valproato per un minimo di 2 settimane, l'aggiunta di 10 mg di olanzapina orale (terapia combinata
con litio o valproato) è stata superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6
settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato.
109
In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio
maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad
olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al
placebo all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari. Olanzapina ha
dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di
insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo.
In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio
maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che
erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina è risultata
statisticamente non inferiore al litio all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi
bipolari (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p = 0,055).
In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con una terapia
combinata di olanzapina e uno stabilizzatore dell’umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine
con associazione di olanzapina e litio o valproato non è risultata superiore in modo statisticamente
significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l’insorgenza di nuovi episodi bipolari,
definiti sulla base di criteri diagnostici.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, una dose di 5 mg di ZYPREXA polvere
per soluzione iniettabile determina una concentrazione di picco plasmatico (C max )
approssimativamente 5 volte maggiore di quella osservata con la stessa dose di olanzapina
somministrata per via orale. Dopo somministrazione intramuscolare la C max viene raggiunta più
rapidamente rispetto alla somministrazione per via orale (15 - 45 minuti rispetto a 5 - 8 ore). Come
nell’impiego orale, la C max e l’area sotto la curva che si rilevano dopo un uso intramuscolare sono
direttamente proporzionali alla dose somministrata. Dopo somministrazione intramuscolare od orale
della stessa dose di olanzapina, l’area sotto la curva, l’emivita, la clearance e il volume di distribuzione
sono simili. Anche i profili metabolici successivi alla somministrazione intramuscolare od orale sono
simili.
Dopo somministrazione intramuscolare di olanzapina, in soggetti non fumatori rispetto a soggetti
fumatori (maschi e femmine), l’emivita media risulta aumentata (38,6 verso 30,4 ore) e la clearance
ridotta (18,6 verso 27,7 l/ora).
Ulteriori dati farmacocinetici relativi alla somministrazione orale di olanzapina sono riportati di
seguito.
Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di
ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera emato-
encefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti
N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologica in vivo ,
rispetto all’olanzapina, negli studi su animali. L'attività farmacologica predominante viene esercitata
dalla molecola di olanzapina non metabolizzata. Dopo somministrazione orale, l’emivita media di
eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’età e del sesso.
Dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni)
risulta aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora) rispetto ai
soggetti non anziani. L’intervallo di variabilità dei parametri cinetici osservato negli anziani è simile a
quello riscontrabile nei non anziani. In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosaggi
giornalieri da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di eventi avversi.
110
Dopo somministrazione orale di olanzapina, l’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura
prolungata (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance ridotta (18,9 verso 27,3 l/ora) rispetto ai maschi. Ciò
nonostante olanzapina (5-20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza in pazienti di sesso
femminile (n = 467) e di sesso maschile (n = 869).
In pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 10 ml/min), dopo
somministrazione orale di olanzapina, non si é riscontrata una differenza significativa nell’emivita
media (37,7 verso 32,4 ore) e nella clearance (21,2 verso 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani.
Comunque, uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57 % dell’olanzapina
radiomarcata viene eliminata con le urine, principalmente in forma metabolizzata.
In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, dopo somministrazione orale di olanzapina,
l’emivita media risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente
a quanto riscontrabile nei soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora).
La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei
soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l’influenza di fattori quali l’età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita plasmatica di
olanzapina è minima in confronto all’intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione.
In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei
parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni.
A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml olanzapina si lega per il 93 % alle proteine
plasmatiche, principalmente all’albumina e all’ D 1 glicoproteina acida.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta (per dose singola)
Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad
elevata attività antipsicotica: ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione, riduzione
dell’incremento ponderale. La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente,
di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg. Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono
risultate letali. Sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento
della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia. Nelle scimmie, dosi singole per
via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, ad uno stato di
semi-incoscienza.
Tossicità per dosi ripetute
In studi di durata fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti predominanti
furono la depressione del sistema nervoso centrale (SNC), effetti anticolinergici ed alterazioni
ematologiche a livello periferico. Una condizione di tolleranza si sviluppò nei confronti della
depressione del SNC. I parametri di crescita risultarono diminuiti per i dosaggi elevati. Nei ratti effetti
reversibili conformi con elevati livelli di prolattina furono costituiti da una riduzione del peso delle
ovaie e dell’utero e da alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola mammaria.
Tossicità ematologica
Sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi
compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata nei topi ed aspecifica nei
ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare. Neutropenia,
trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8-10 mg/kg al
giorno (l’area sotto la curva - AUC - è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo
trattato con 12 mg). Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti indesiderati a carico degli
elementi staminali e proliferativi del midollo osseo.
111
Tossicità sulla riproduzione
Olanzapina non presenta effetti teratogeni. La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento
dei ratti maschi. I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima
nell'uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati
somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell'uomo). La prole di ratti trattati con olanzapina, ha
presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività.
Mutagenesi
Olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie
completa di tests standard, ivi compresi i tests di mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di
mammifero in vivo ed in vitro .
Cancerogenesi
In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina somministrata per
via orale non possiede attività cancerogena.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
x
Lattosio monoidrato
x
Acido tartarico, E334
x
Acido cloridrico.
x
Idrossido di sodio.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati al
paragrafo 6.6.
Olanzapina iniettabile non deve essere aggiunta in una siringa a diazepam iniettabile perché quando
questi prodotti vengono mescolati si determina una precipitazione.
Lorazepam iniettabile non deve essere usato per ricostituire olanzapina iniettabile poiché questa
associazione provoca un ritardo nel tempo di ricostituzione.
Olanzapina iniettabile non deve essere aggiunta in una siringa ad aloperidolo iniettabile perché è stato
dimostrato che il basso pH che ne consegue degrada olanzapina nel tempo.
6.3 Periodo di validità
Polvere: 3 anni.
Soluzione (dopo ricostituzione): 1 ora. Non congelare.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione del medicinale
ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
112
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino di vetro Tipo I, 5 ml.
Un astuccio contiene 1 flaconcino o 10 flaconcini.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Ricostituire ZYPREXA solo con acqua per preparazioni iniettabili usando le tecniche standard di
asepsi per la ricostituzione dei medicinali per uso parenterale. Nessun’altra soluzione deve essere
impiegata per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.2).
1.
Prelevare 2,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa sterile. Iniettarli in un
flaconcino di ZYPREXA.
2.
Ruotare il flaconcino finchè la polvere non sia completamente solubilizzata, dando una
soluzione di colore giallo. Il flaconcino contiene 11,0 mg di olanzapina equivalenti ad una
soluzione di 5 mg/ml (1 mg di olanzapina rimane nel flaconcino e nella siringa, così da
permettere la somministrazione di 10 mg di olanzapina).
3.
La seguente tabella fornisce i volumi di soluzione da iniettare per somministrare vari dosaggi di
olanzapina:
Dose (mg)
Volume da iniettare (ml)
10
2,0
7,5
1,5
5
1,0
2,5
0,5
4.
Somministrare la soluzione per via intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o
sottocutanea.
5.
Eliminare la siringa e tutta la soluzione non utilizzata in conformità a procedure cliniche
appropriate.
6.
Usare la soluzione immediatamente entro 1 ora dalla ricostituzione.
Prima di essere somministrati, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati nel loro
aspetto per la presenza di particelle.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
8.
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/96/022/016 – ZYPREXA – Polvere per soluzione iniettabile. 1 flaconcino.
EU/1/96/022/017 – ZYPREXA – Polvere per soluzione iniettabile. 10 flaconcini.
113
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 27 Settembre 1996
Data dell’ultimo rinnovo: 27 Settembre 2006
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
18 Novembre 2010
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea
dei Medicinali http://www.ema.europa.eu
114
