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Hadihajar il 10:16, 27 feb 2014

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==1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE==
Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione

==2 COMPOSIZIONE==
Un flaconcino contiene 25 mg di bendamustina cloridrato.

Un flaconcino contiene 100 mg di bendamustina cloridrato.

1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

==3 FORMA FARMACEUTICA==
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere bianca, microcristallina.

==4.1 INDICAZIONI==
Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina.

Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab.

Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

==4.2 POSOLOGIA==
Per infusione endovenosa della durata di 30 – 60 minuti (vedere paragrafo 6.6)

L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici.

La riduzione della funzione midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl (vedere paragrafo 4.3).

Monoterapia per leucemia linfatica cronica.

100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane.

Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab.

120 mg/ m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane.

Mieloma multiplo

120 – 150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane.

Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/mcl o < 75.000/mcl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a >4.000/mcl e quelli delle piastrine a >100.000/ mcl.

Il valore minimo (nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4).

In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4.

Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento.

Per istruzioni di preparazione e somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Insufficienza epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina sierica <1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina sierica 1,2 - 3,0 mg/dl).

Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica severa (bilirubina sierica >3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3)

Insufficienza renale

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza relativa a pazienti con insufficienza renale severa è limitata.

Pazienti pediatrici

Non ci sono esperienze su bambini e adolescenti trattati con Levact.

Pazienti anziani

Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

==4.3 CONTROINDICAZIONI==
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

Durante l’allattamento al seno.

Insufficienza epatica severa (bilirubina sierica >3.0 mg/dl).

Ittero.

Severa soppressione midollare e severe alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a <3,000/ mcl o <75,000/ mcl).

Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento.

Infezioni, soprattutto quando comportano leucopenia.

Vaccinazione contro la febbre gialla.

==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI==
Mielosoppressione

I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione.

In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente >4.000/ mcl o >100.000 mcl.

Infezioni

Sono state segnalate infezioni, incluse polmoniti e sepsi. In rari casi l’infezione si è associata ad ospedalizzazione, shock settico e morte. Pazienti con neutropenia e/o linfopenia dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni. I pazienti con mielosoppressione dopo trattamento con bendamustina cloridrato devono essere avvisati di contattare un medico in caso abbiano sintomi o segni di infezione, inclusi febbre o sintomi respiratori.

Reazioni cutanee

È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso rash, reazioni tossiche cutanee ed esantema bolloso. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di Levact va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.

Pazienti con disturbi cardiaci

Durante il trattamento con Bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue, devono essere somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e vanno eseguite registrazioni ECG.

Nausea, vomito

Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito.

Sindrome da lisi tumorale

Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Levact. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di Levact e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte.

Misure preventive includono un adeguato stato volemico, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia.

L’uso di allopurinolo durante le prime due settimane di trattamento con Levact può essere preso in considerazione, ma non è obbligatorio. Tuttavia, quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens – Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica.

Anafilassi

Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito e rash. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni severe, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali.

Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati.

Contraccezione

Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena.

Durante il trattamento le donne non dovrebbero iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile.

Stravaso infusionale

Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

==4.5 INTERAZIONI==
Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo.

Quando Levact è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di Levact e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Levact.

La associazione di Levact con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.

I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base.

Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450(CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina.

==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO==
Gravidanza

I dati sull’uso di Levact nelle donne gravide sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio- e feto-letale, teratogenica e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza Levact non deve essere usato, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con Levact è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.

Donne potenzialmente fertili/ contraccezione.

Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi di contraccezione, sia prima che durante la terapia con Levact.

Agli uomini in trattamento con Levact si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la cessazione del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Levact.

Allattamento

Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò Levact è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Levact.

== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI ==
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso dei macchinari. Tuttavia, sono state segnalate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con Levact (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.

<br/>

==4.8 EFFETTI INDESIDERATI==
Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).

La tabella seguente riflette i dati ottenuti negli studi clinici con bendamustina cloridrato.

{| class="wikitable"
|-
| '''Classificazione sistemica organica MedDRA'''
| '''Molto comune ≥1/10'''
| '''Comune ≥1/100 e <1/10'''
| '''Non comune ≥1/1000 e <1/100'''
| '''Raro ≥1/10000 e <1/1000'''
| '''Molto raro <1/10000'''
| '''Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)'''
|-
| '''Infezioni e infestazioni'''
| Infezione NOS*
|  
|  
| Sepsi
| Polmonite primaria atipica
|  
|-
| '''Tumori benigni, maligni'''
|  
| Sindrome da lisi tumorale
|  
|  
|  
|  
|-
| '''Patologie del sistema emolinfopoietico'''
| Leucopenia NOS*, piastrinopenia
| Emorragia, anemia, neutropenia
|  
|  
| Emolisi
|  
|-
| '''Disturbi del sistema immunitario'''
|  
| Ipersensibilità NOS*
|  
| Reazione anafilattica, reazione anafilattoide
| Shock anafilattico
|  
|-
| '''Patologie del sistema nervoso'''
|  
| Insonnia
|  
| Sonnolenza, afonia
| Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, patologie neurologiche, atassia, encefalite
|  
|-
| '''Patologie cardiache'''
|  
| Disfunzione cardiaca, come palpitazioni, angina pectoris, aritmia
| Versamento pericardico
|  
| Tachicardia, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca
|  
|-
| '''Patologie vascolari'''
|  
| Ipotensione, ipertensione
|  
| Insufficienza circolatoria acuta
| Flebite
|  
|-
| '''Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche'''
|  
| Disfunzione polmonare
|  
|  
| Fibrosi polmonare
|  
|-
| '''Patologie gastrointestinali'''
| Nausea, vomito
| Diarrea, stipsi, stomatite
|  
|  
| Esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale
|  
|-
| '''Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo'''
|  
| Alopecia, patologie della cute NOS*
|  
| Eritema, dermatiti, prurito, rash maculopapulare, iperidrosi
|  
|  
|-
| '''Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella'''
|  
| Amenorrea
|  
|  
| Infertilità
|  
|-
| '''Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione'''
| Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia
| Dolore, brividi, disidratazione, anoressia
|  
|  
| Insufficienza multi-organo
|  
|-
| '''Esami diagnostici'''
| Calo di emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea
| Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokaliemia
|  
|  
|  
|  
|}

*NOS = non altrimenti specificato

Sono stati osservati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica in pazienti che hanno usato bendamustina in associazione con allopurinolo, o con allopurinolo e rituximab.

Il rapporto CD4/CD8 può essere ridotto. È stata osservata una riduzione della conta dei linfociti. Nei pazienti immuno-soppressi potrebbe aumentare il rischio di infezione (es. herpes zoster).

Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extra – vascolare, necrosi epidermica tossica, sindrome da lisi tumorale, e anafilassi.

Ci sono segnalazioni di tumori secondari, inclusi sindrome mielodisplastica, malattie mieloproliferative, leucemia mieloide acuta e carcinoma bronchiale. Non è stata accertata la correlazione con la terapia con Levact.

==4.9 SOVRADOSAGGIO==
Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di Levact una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell’ECG, e che sono stati considerati “dose limitanti”.

In uno studio successivo con infusione di Levact di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità “dose limitante” è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo “dose-limitante”.

Contromisure

Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici.

Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.

'''DATA DI REVISIONE DEL TESTO:''' Ottobre 2011
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	I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.		I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.
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 Levact 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione

Levact - Cronologia