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==1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE==
ZYTIGA 250 mg compresse

==2 COMPOSIZIONE==
Ogni compressa contiene 250 mg di [[abiraterone]] acetato.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa contiene 189 mg di lattosio e 6,8 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

==3 FORMA FARMACEUTICA==
Compressa

Compresse di forma ovale, di colore da bianco a biancastro, con impresso AA250 su un lato.

==4.1 INDICAZIONI==
ZYTIGA è indicato insieme a [[prednisone]] o prednisolone per:

• il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente (vedere paragrafo 5.1).

• il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di [[docetaxel]].

==4.2 POSOLOGIA==
Posologia

La dose raccomandata è di 1.000 mg (quattro compresse da 250 mg) da prendere a digiuno come singola dose giornaliera (vedere informazioni sul modo di somministrazione). L’assunzione delle compresse con il cibo determina un aumento dell’esposizione sistemica ad [[abiraterone]] (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

ZYTIGA deve essere assunto con una bassa dose di [[prednisone]] o prednisolone. La dose raccomandata di [[prednisone]] o prednisolone è di 10 mg al giorno.

La castrazione medica con analoghi di LHRH deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti non castrati chirurgicamente.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare i livelli sierici di transaminasi, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e, successivamente, ogni mese. Monitorare ogni mese la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, pazienti con un rischio significativo di [[insufficienza cardiaca]] congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente mensilmente (vedere paragrafo 4.4).

Prendere in considerazione il mantenimento dei livelli di potassio ≥ 4,0 mM nei pazienti con ipokaliemia o coloro che sviluppano ipokaliemia durante il trattamento con ZYTIGA.

Per i pazienti che sviluppano tossicità di Grado ≥ 3 incluso [[ipertensione]], ipokaliemia, [[edema]] e altre, tossicità non–mineralcorticoidi, il trattamento deve essere sospeso e deve essere istituita una appropriata terapia. Il trattamento con ZYTIGA non deve essere ripreso fino a quando i sintomi della tossicità saranno ridotti al Grado 1 o al basale.

In caso di dimenticanza di una dose giornaliera di ZYTIGA, [[prednisone]] o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno seguente, con la dose giornaliera abituale.

''Epatotossicità''

Nei pazienti che sviluppano epatotossicità durate il trattamento (aumento dei valori di alanina aminotransferasi [ALT] o di aspartato aminotransferasi [AST] di oltre 5 volte il limite superiore alla norma [ULN]), il trattamento deve essere immediatamente interrotto (vedere paragrafo 4.4). La ripresa del trattamento, dopo che i test di funzionalità epatica del paziente sono tornati al livello basale, può avvenire con una dose ridotta di 500 mg (due compresse) una volta al giorno. Nei pazienti sottoposti a ri–trattamento i livelli sierici di transaminasi devono essere monitorati almeno ogni due settimane per tre mesi e, successivamente, ogni mese. Qualora l’epatotossicità si ripresentasse con la dose ridotta di 500 mg al giorno'','' il trattamento deve essere interrotto.

Se i pazienti sviluppano una epatotossicità grave in qualsiasi momento durante la terapia (aumento di ALT o AST 20 volte il limite superiore alla norma), il trattamento deve essere interrotto e i pazienti non devono essere ri–trattati.

''Insufficienza epatica''

Nei pazienti con insufficienza epatica pregressa di grado lieve, Classe A di Child–Pugh, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L’insufficienza epatica moderata (Classe B di Child–Pugh) determina un aumento dell’esposizione sistemica ad [[abiraterone]] di circa quattro volte dopo singole dosi orali di [[abiraterone]] acetato 1.000 mg (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sulla sicurezza clinica e sull’efficacia di dosi multiple di [[abiraterone]] acetato quando somministrato a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C di Child–Plugh). Non si può prevedere alcun aggiustamento della dose. L’uso di ZYTIGA deve essere valutato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata nei quali il beneficio deve essere chiaramente superiore al possibile rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). ZYTIGA non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

''Insufficienza renale''

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non ci sono esperienze cliniche nei pazienti con carcinoma prostatico e insufficienza renale grave. Si consiglia cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

''Popolazione pediatrica''

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di questo medicinale nella popolazione pediatrica, poiché il carcinoma della prostata non colpisce i bambini e gli adolescenti.

Modo di somministrazione

ZYTIGA deve essere assunto almeno due ore dopo il pasto e non può essere assunto cibo per almeno un’ora dopo aver assunto le compresse. Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua.

==4.3 CONTROINDICAZIONI==
• Ipersensibilità al [[:categoria:principi attivi|principio attivo]] o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• donne in [[gravidanza]] o in età fertile (vedere paragrafo 4.6).

• Grave insufficienza epatica [Scala Child–Plugh classe C (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)].

==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI==
[[Ipertensione]], ipokaliemia, ritenzione di liquidi e [[insufficienza cardiaca]] causati da un eccesso di mineralcorticoidi

ZYTIGA può causare [[ipertensione]], ipokaliemia e ritenzione di liquidi (vedere paragrafo 4.8), quale conseguenza dell’aumento dei livelli di mineralcorticoidi causato dall’inibizione del CYP17 (vedere paragrafo 5.1). La co–somministrazione di un corticosteroide inibisce l’attività dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), con conseguente riduzione dell’incidenza e della gravità di queste reazioni avverse. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con condizioni cliniche di base che possono essere compromesse da un aumento della pressione arteriosa, da ipokaliemia (ad esempio quelli trattati con glicosidi cardiaci), o da ritenzione di liquidi (ad esempio quelli con scompenso cardiaco), con [[angina]] pectoris grave o instabile, infarto miocardico recente o [[aritmia]] ventricolare e quelli con insufficienza renale grave.

ZYTIGA deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per patologia cardiovascolare. Gli studi clinici di fase 3 hanno escluso pazienti con [[ipertensione]] incontrollata, cardiopatia clinicamente significativa evidenziata da infarto miocardico, o eventi aterotrombotici negli ultimi 6 mesi, [[angina]] grave o instabile, o scompenso cardiaco di classe III o IV della ''New York Heart Association'' (NYHA) (studio 301) o scompenso cardiaco di classe II – IV (studio 302) o misurazione della frazione d’eiezione cardiaca < 50%. Nello studio 302 sono stati esclusi i pazienti con fibrillazione atriale o altre [[antiaritmici|aritmie]] cardiache che richiedevano una terapia medica. La sicurezza nei pazienti con frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o con scompenso cardiaco di classe NYHA III o IV (nello studio 301) o scompenso cardiaco di classe NYHA II – IV (nello studio 302) non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Prima di trattare i pazienti con un rischio significativo di [[insufficienza cardiaca]] congestizia (es. storia di scompenso cardiaco, [[ipertensione]] incontrollata o eventi cardiaci come cardiopatia ischemica) considerare l’ottenimento di una valutazione della funzionalità cardiaca (es. ecocardiogramma). Prima del trattamento con ZYTIGA deve essere trattato lo scompenso cardiaco e ottimizzata la funzionalità cardiaca. Devono essere corretti e controllati l’[[ipertensione]], l’ipokaliemia e la ritenzione di liquidi. Durante il trattamento la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi (aumento del peso, [[edema]] periferico) e ogni altro segno e sintomo dell’[[insufficienza cardiaca]] congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per 3 mesi e successivamente mensilmente e corrette le anomalie. Valutare la funzione cardiaca come indicato clinicamente, istituire una appropriata gestione e considerare l’interruzione del trattamento con ZYTIGA in caso di una riduzione significativa della funzionalità cardiaca (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità ed insufficienza epatica

In studi clinici controllati sono stati osservati aumenti marcati di enzimi epatici, che hanno comportato l’interruzione del trattamento o la modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento, i livelli sierici di transaminasi devono essere misurati, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si sviluppano segni e sintomi clinici indicativi di epatotossicità, le transaminasi sieriche devono essere immediatamente misurate. Se, in un qualunque momento, l’ALT o l’AST dovessero aumentare di 5 volte oltre il limite superiore alla norma, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto, solo dopo che i test di funzionalità epatica del paziente sono tornati ai valori basali (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti sviluppano un’epatotossicità grave (aumento di ALT o AST di 20 volte oltre il limite superiore alla norma) in qualsiasi momento durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto e tali pazienti non devono essere ritrattati.

Pazienti con [[epatite]] virale attiva o sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici; pertanto, non ci sono dati a supporto dell’uso di ZYTIGA in questa popolazione.

Non ci sono dati sulla sicurezza clinica e sull’efficacia di dosi multiple di [[abiraterone]] acetato quando somministrato a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C della scala Child–Plugh). L’uso di ZYTIGA deve essere valutato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata nei quali il beneficio deve essere chiaramente superiore al possibile rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). ZYTIGA non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Interruzione della somministrazione di [[corticosteroidi]] e trattamento delle situazioni di stress

Si raccomanda cautela e un monitoraggio dell’insufficienza corticosurrenalica, se i pazienti interrompono il trattamento con [[prednisone]] o prednisolone. Se la somministrazione di ZYTIGA continua dopo l’interruzione dei [[corticosteroidi]], i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali sintomi da eccesso di mineralcorticoidi (vedere informazioni sopra).

Nei pazienti in terapia con [[prednisone]] o prednisolone soggetti a uno stress inusuale, può essere consigliato un aumento della dose di [[corticosteroidi]] prima, durante e dopo la situazione di stress.

Densità ossea

Può verificarsi una diminuzione della densità ossea in uomini con carcinoma prostatico avanzato metastatico (carcinoma della prostata resistente alla castrazione). L’uso di ZYTIGA in associazione con un glucocorticoide può aumentare questo effetto.

Precedente uso di [[ketoconazolo]]

Pazienti con carcinoma prostatico precedentemente trattati con [[ketoconazolo]] potrebbero ottenere tassi di risposta inferiori.

Iperglicemia

L’uso di [[glucocorticoidi]] può aumentare l’iperglicemia, pertanto il livello di glucosio nel sangue deve essere misurato frequentemente nei pazienti con [[diabete]].

Uso in chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di ZYTIGA usato in concomitanza con chemioterapia citotossica non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Intolleranza agli eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale. Inoltre questo medicinale contiene più di 1 mmol (o 27,2 mg) di sodio per una dose di quattro compresse. Questo aspetto deve essere preso in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a ridotto apporto sodico.

Rischi potenziali

Possono verificarsi [[anemia]] e disfunzione sessuale in uomini con carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione compresi quelli in trattamento con ZYTIGA.

==4.5 INTERAZIONI==
La somministrazione insieme al cibo aumenta significativamente l’assorbimento di [[abiraterone]] acetato. L’efficacia e la sicurezza di ZYTIGA somministrato con il cibo non sono ancora state stabilite. ZYTIGA non deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In uno studio volto alla determinazione degli effetti di [[abiraterone]] acetato (più [[prednisone]]), con una dose singola di [[destrometorfano]], substrato del citocromo [[CYP2D6]], l’esposizione sistemica (AUC) di [[destrometorfano]] era aumentata di circa 2,9 volte. L’AUC24 per destrorfano, il metabolita attivo di [[destrometorfano]], era aumentata di circa il 33%.

Si raccomanda cautela quando ZYTIGA viene somministrato con medicinali attivati o metabolizzati dal [[CYP2D6]], in particolare con i medicinali a basso indice terapeutico. Deve essere considerata una riduzione della dose dei medicinali con un basso indice terapeutico metabolizzati dal [[CYP2D6]]. Esempi di medicinali metabolizzati dal [[CYP2D6]] includono [[metoprololo]], [[propranololo]], desipramina, [[venlafaxina]], [[aloperidolo]], [[risperidone]], [[propafenone]], flecanide, [[codeina]], ossicodone e [[tramadolo]] (gli ultimi tre medicinali richiedono l’attività del [[CYP2D6]] per la formazione dei loro metaboliti attivi [[analgesici]]).

Sulla base di dati ''in vitro'', ZYTIGA è un inibitore dell’enzima epatico CYP2C8 coinvolto nel metabolismo dei farmaci. Esempi di medicinali metabolizzati da CYP2C8 includono [[paclitaxel]] e [[repaglinide]]. Non ci sono dati clinici sull’uso di ZYTIGA con farmaci substrato di CYP2C8.

Sulla base di dati ''in vitro'', ZYTIGA è un substrato del citocromo [[CYP3A4]]. Non è stato valutato, ''in vivo,'' l’effetto sulla farmacocinetica di [[abiraterone]] degli inibitori potenti del [[CYP3A4]] (ad esempio, [[ketoconazolo]], [[itraconazolo]], claritomicina, [[atazanavir]], nefazodone, [[saquinavir]], [[telitromicina]], [[ritonavir]], [[indinavir]], [[nelfinavir]], [[voriconazolo]]) o induttori (ad esempio, [[fenitoina]], [[carbamazepina]], [[rifampicina]], [[rifabutina]], rifapentina, [[fenobarbitale]]). Gli inibitori potenti e gli induttori del [[CYP3A4]] sono da evitare, o da usare con cautela durante il trattamento.

==4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO==
Donne potenzialmente fertili

Non esistono dati relativi all’uso di ZYTIGA nella donna in stato di [[gravidanza]] e l’uso di questo medicinale non è raccomandato in donne in età fertile.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Non è noto se [[abiraterone]] o i suoi metaboliti siano escreti nel liquido seminale. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna durante la [[gravidanza]], si raccomanda di utilizzare un preservativo. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, si raccomanda di utilizzare un preservativo unitamente ad un’altra misura contraccettiva efficace. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

[[Gravidanza]]

ZYTIGA non deve essere utilizzato nelle donne. [[Abiraterone]] acetato è controindicato durante la [[gravidanza]] o in donne in età fertile (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

L’uso di ZYTIGA è controindicato nelle donne.

Fertilità

[[Abiraterone]] [[influenza]] la fertilità nei ratti maschi e femmine ma questi effetti sono totalmente reversibili (vedere paragrafo 5.3).

== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI ==
ZYTIGA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

==4.8 EFFETTI INDESIDERATI==
Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente osservate sono [[edema]] periferico, ipokaliemia, [[ipertensione]] e infezioni delle vie urinarie.

Altre importanti reazioni avverse includono patologie cardiache, epatotossicità e fratture.

ZYTIGA può causare [[ipertensione]], ipokaliemia e ritenzione di liquidi come conseguenza farmacodinamica del meccanismo d’azione.Negli studi clinici, le reazioni avverse previste dei mineralcorticoidi sono state osservate più comunemente nei pazienti trattati con ZYTIGA rispetto ai pazienti trattati con placebo: rispettivamente, ipokaliemia 21% ''versus'' 11%, [[ipertensione]] 16% ''versus'' 11% e ritenzione di liquidi ([[edema]] periferico) 26% ''versus'' 20%''. ''Nei pazienti trattati con ZYTIGA, sono state osservate ipokaliemia di Grado 3 e 4 e [[ipertensione]] di Grado 3 e 4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, versione 3.0), rispettivamente nel 4% e nel 2% dei pazienti. Le reazioni dei mineralcorticoidi sono state gestite farmacologicamente con esito positivo. L’uso concomitante di [[corticosteroidi]] riduce l’incidenza e la gravità di queste reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Studi condotti in pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato, in terapia con un analogo del fattore di liberazione delle gonadotropine (''luteinising hormone-releasing hormone, ''LHRH), o precedentemente sottoposti a orchiectomia, prevedevano la somministrazione di una dose di ZYTIGA da 1.000 mg al giorno, in associazione a una dose bassa di [[prednisone]] o di prednisolone (10 mg al giorno).

Di seguito sono elencate per categoria di frequenza le reazioni avverse al medicinale osservate durante gli studi clinici. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune ( ≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

{| class="wikitable"
|-
| colspan="2" | '''Tabella 1: Reazioni avverse individuate negli studi clinici'''
|-
| '''Infezioni ed infestazioni'''
| molto comune: infezione delle vie urinarie
|-
| '''Patologie endocrine'''
| non comune: insufficienza surrenale
|-
| '''Disturbi del metabolismo e della nutrizione'''
| molto comune: ipokaliemia comune: ipertrigliceridemia
|-
| '''Patologie cardiache'''
| comune: [[insufficienza cardiaca]]*, [[angina]] pectoris, [[aritmia]], fibrillazione atriale, [[tachicardia]]
|-
| '''Patologie vascolari'''
| molto comune: [[ipertensione]]
|-
| '''Patologie gastrointestinali'''
| comune: dispepsia
|-
| '''Patologie epatobiliari'''
| comune: aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi
|-
| '''Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo'''
| comune: eruzione cutanea
|-
| '''Patologie renali e urinarie'''
| comune: ematuria
|-
| '''Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione'''
| molto comune: [[edema]] periferico
|-
| '''Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura'''
| Comune: fratture**
|-
| colspan="2" | * L’[[insufficienza cardiaca]] comprende anche [[insufficienza cardiaca]] congestizia, insufficienza ventricolare sinistra e riduzione della frazione d’eiezione.
|-
| colspan="2" | ** Fratture include tutte le fratture ad eccezione di frattura patologica
|}

Nei pazienti trattati con ZYTIGA, si sono manifestate le seguenti reazioni avverse di Grado 3 (CTCAE versione 3.0): ipokaliemia 3%; infezione delle vie urinarie, aumento di alanina aminostransferasi, [[ipertensione]], aumento di aspartato aminotransferasi, fratture 2%; [[edema]] periferico, [[insufficienza cardiaca]] e fibrillazione atriale 1% ciascuno. Ipertrigliceridemia di Grado 3 e [[angina]] pectoris (CTCAE versione 3.0) si sono manifestate in < 1% dei pazienti. [[Edema]] periferico di Grado 4, ipokaliemia, infezione delle vie urinarie, [[insufficienza cardiaca]] e fratture (CTCAE versione 3.0) si sono manifestati in < 1% dei pazienti.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

''Reazioni cardiovascolari''

Entrambi gli studi clinici di fase 3, hanno escluso pazienti con [[ipertensione]] incontrollata, cardiopatia clinicamente significativa, evidenziata da infarto miocardico, o eventi aterotrombotici negli ultimi 6 mesi, [[angina]] grave o instabile, o scompenso cardiaco di classe III o IV della NYHA (studio 301) o scompenso cardiaco di classe II – IV (studio 302) o misurazione della frazione d’eiezione cardiaca < 50%. Tutti i pazienti arruolati (sia quelli trattati con il [[:categoria:principi attivi|principio attivo]] sia quelli trattati con placebo) sono stati trattati in modo concomitante con terapia di deprivazione androgenica, principalmente con l’uso di analoghi dell’LHRH, che è stata associata a [[diabete]], infarto miocardico, apoplessia e morte cardiaca improvvisa. Negli studi clinici di fase 3, le incidenze delle reazioni avverse di tipo vascolare nei pazienti che assumevano ZYTIGA contro i pazienti che prendevano placebo erano: [[ipertensione]] 14,5% ''versus'' 10,5%, fibrillazione atriale 3,4% ''versus'' 3,4%, [[tachicardia]] 2,8% ''versus'' 1,7%, [[angina]] pectoris 1,9% ''versus'' 0,9%, [[insufficienza cardiaca]] 1,9% ''versus'' 0,6%, ed [[aritmia]] 1,1% ''versus'' 0,4%.

''Epatotossicità''

È stata segnalata epatotossicità con aumento di ALT, aspartato transaminasi (AST) e bilirubina totale nei pazienti trattati con ZYTIGA. In tutti gli studi clinici, sono stati segnalati aumenti nei test di funzionalità epatica (incrementi di ALT o AST > 5 x ULN [limite superiore alla norma] o di bilirubina > 1,5 x ULN) in circa il 4% dei pazienti che hanno ricevuto ZYTIGA, di solito durante i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento. Nello studio clinico 301, i pazienti con ALT o AST basali elevati avevano maggiori probabilità di presentare aumenti dei valori nei test di funzionalità epatica, rispetto ai pazienti che iniziavano con valori normali. Quando sono stati osservati valori elevati di ALT o AST > 5 x ULN, o incrementi di bilirubina > 3 x ULN, ZYTIGA è stato interrotto o sospeso. In due casi si sono verificati aumenti marcati nei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Due pazienti con funzionalità epatica normale al basale, hanno mostrato aumenti di ALT o AST da 15 a 40 x ULN e di bilirubina da 2 a 6 x ULN. Con la sospensione di ZYTIGA, i test di funzionalità epatica di entrambi i pazienti sono tornati normali e un paziente è stato sottoposto ad un ri–trattamento, senza che si ripresentassero incrementi dei valori. Nello studio 302, sono stati osservati in 35 pazienti (6,5%) trattati con ZYTIGA aumenti di grado 3 o 4 di ALT o AST. Gli aumenti di aminotransferasi si sono risolti in tutti i pazienti eccetto 3 (2 con nuove metastasi multiple epatiche e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l’ultima dose di ZYTIGA). Le interruzioni del trattamento a causa degli aumenti di ALT e AST sono state riportate in 1,7% e 1,3% di pazienti trattati con ZYTIGA e 0,2% e 0% dei pazienti in trattamento con placebo, rispettivamente. Non sono state segnalate morti a causa di eventi epatotossici.

Negli studi clinici, il rischio di epatotossicità è stato mitigato dall’esclusione dei pazienti con [[epatite]] al basale o con significative anormalità dei test di funzionalità epatica. Nello studio clinico 301, i pazienti con ALT e AST basali ≥ 2,5 x ULN, in assenza di metastasi epatiche e > 5 x ULN, in presenza di metastasi epatiche sono stati esclusi. Nello studio clinico 302 i pazienti con metastasi epatiche non erano eleggibili e i pazienti con ALT e AST ≥ 2,5 x ULN basali sono stati esclusi. Le anomalie dei test di funzionalità epatica, osservate nei pazienti che hanno preso parte agli studi clinici, sono state gestite dinamicamente ricorrendo all’interruzione della terapia e permettendo una ripetizione del trattamento solo dopo che i test di funzionalità epatica erano tornati ai livelli basali del paziente (vedere il paragrafo 4.2). I pazienti con aumenti di ALT o AST > 20 x ULN, non sono stati sottoposti a ri–trattamento. In tali pazienti non è nota la sicurezza della ripetizione del trattamento. Il meccanismo dell’epatotossicità associata a ZYTIGA non è noto.

==4.9 SOVRADOSAGGIO==
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio durante gli studi clinici.

Non esiste un [[antidoti|antidoto]] specifico. In caso di sovradosaggio, occorre interrompere la somministrazione e intraprendere misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle [[antiaritmici|aritmie]], dell’ipokaliemia e dei segni e sintomi di ritenzione di liquidi. Occorre effettuare anche una valutazione della funzionalità epatica.

'''DATA DI REVISIONE DEL TESTO:''' Dicembre 2012
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[[Category:Farmaci]]

Zytiga - Cronologia

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