Clozapina
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Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze. |
La clozapina è un antipsicotico atipico utilizzato principalmente nel trattamento della Schizofrenia resistente ad altri farmaci. È inoltre indicata nei disturbi psicotici associati alla Malattia di Parkinson quando i trattamenti convenzionali non hanno avuto successo. Pur essendo uno dei farmaci più efficaci nella schizofrenia resistente, richiede una sorveglianza clinica particolarmente attenta per il rischio di Neutropenia, agranulocitosi, miocardite, complicanze gastrointestinali e alterazioni metaboliche.
| Caratteristica | Informazioni |
|---|---|
| Principio attivo | Clozapina |
| Classe farmacologica | Antipsicotici atipici; derivati dibenzodiazepinici |
| Principali specialità | Leponex; clozapina in formulazioni equivalenti |
| Indicazioni autorizzate in Italia | Schizofrenia resistente al trattamento o con gravi reazioni neurologiche non trattabili ad altri antipsicotici; psicosi nella malattia di Parkinson dopo fallimento della terapia convenzionale |
| Meccanismo d'azione | Antagonismo di numerosi recettori dopaminergici, serotoninergici, istaminergici, adrenergici e muscarinici |
| Forme farmaceutiche | Compresse orali da 25, 50 e 100 mg secondo la specialità |
| Dosaggio | Inizio abituale 12,5 mg una o due volte il primo giorno; aumento graduale. Nella schizofrenia, spesso 200–450 mg/die; nella psicosi del Parkinson, dosi molto inferiori |
| Emivita | Circa 12 ore allo stato stazionario, con elevata variabilità individuale |
| Effetti indesiderati comuni | Sonnolenza, Vertigini, Tachicardia, Stitichezza, ipersalivazione, aumento di peso |
| Rischi principali | Agranulocitosi, miocardite, cardiomiopatia, ileo paralitico, polmonite da aspirazione, convulsioni, alterazioni metaboliche |
| Regime di fornitura | Ricetta non ripetibile limitativa (RNRL); prescrizione specialistica e monitoraggio ematologico obbligatorio |
SPECIALITÀModifica
- Clozapina
- Leponex 25 mg – 28 compresse.
- Leponex 100 mg – 28 compresse.
- Clozapina Chiesi 25 mg – 28 compresse.
- Clozapina Chiesi 50 mg – 28 compresse.
- Clozapina Chiesi 100 mg – 28 compresse.
- Clozapina Accord 25 mg – 28 compresse.
- Clozapina Accord 100 mg – 28 compresse.
- Clozapina Aurobindo 25 mg – 28 compresse.
- Clozapina Aurobindo 100 mg – 28 compresse.
- Clozapina DOC Generici 25 mg – 28 compresse.
- Clozapina DOC Generici 100 mg – 28 compresse.
- Clozapina Hexal 25 mg – 28 compresse.
- Clozapina Hexal 100 mg – 28 compresse.
- Clozapina Teva 25 mg – 28 compresse.
- Clozapina Teva 100 mg – 28 compresse.
STRUTTURAModifica
La clozapina è un derivato triciclico della dibenzodiazepina, caratterizzato da una struttura chimica differente da quella degli antipsicotici tipici come Aloperidolo.
- Formula molecolare: C18H19ClN4O.
- Massa molecolare: circa 326,82 g/mol.
- Codice ATC: N05AH02.
- Classe chimica: dibenzodiazepine.
MECCANISMO D'AZIONEModifica
Azione sui recettori dopaminergiciModifica
La clozapina presenta un profilo recettoriale complesso, con antagonismo dei recettori dopaminergici D1, D2 e D4, ma con un'occupazione dei recettori D2 generalmente inferiore rispetto a numerosi antipsicotici tradizionali alle dosi terapeutiche.
Questa caratteristica contribuisce alla minore frequenza di sintomi extrapiramidali e al rischio relativamente basso di iperprolattinemia persistente.
Azione sui recettori serotoninergiciModifica
La clozapina antagonizza diversi recettori serotoninergici, in particolare 5-HT2A e 5-HT2C.
L'attività serotoninergica contribuisce al suo profilo antipsicotico e metabolico, ma non spiega da sola la sua particolare efficacia nella schizofrenia resistente.
Azione su altri recettoriModifica
- Recettori H1 istaminergici: l'antagonismo contribuisce a Sonnolenza, sedazione e aumento dell'appetito.
- Recettori alfa-1 adrenergici: il blocco può causare Ipotensione ortostatica e Vertigini.
- Recettori muscarinici: l'attività anticolinergica contribuisce a Stitichezza, ritenzione urinaria e disturbi gastrointestinali.
- Recettori serotoninergici e istaminergici: possono contribuire all'aumento di peso e alle alterazioni metaboliche.
L'ipersalivazione indotta dalla clozapina, apparentemente paradossale rispetto ad alcuni suoi effetti anticolinergici, deriva da un'interazione complessa con differenti sottotipi recettoriali.
INDICAZIONIModifica
Schizofrenia resistente al trattamentoModifica
La clozapina è indicata nei pazienti con Schizofrenia resistente al trattamento.
La resistenza viene generalmente definita come assenza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'impiego di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, utilizzati a dosi adeguate e per una durata appropriata.
La clozapina può migliorare:
- Sintomi psicotici persistenti.
- Allucinazioni.
- Deliri.
- Agitazione e aggressività associate al quadro psicotico.
- Funzionamento globale in alcuni pazienti resistenti.
La risposta può richiedere diverse settimane o mesi, soprattutto nei pazienti con malattia di lunga durata.
Intolleranza neurologica ad altri antipsicoticiModifica
È indicata anche nei pazienti schizofrenici che presentano gravi reazioni neurologiche non trattabili con altri antipsicotici, compresi quelli atipici.
Questa indicazione comprende situazioni nelle quali gli effetti neurologici impediscono l'impiego efficace delle terapie alternative.
Disturbi psicotici nella malattia di ParkinsonModifica
La clozapina è indicata nei disturbi psicotici associati alla Malattia di Parkinson quando la gestione terapeutica convenzionale non ha avuto successo.
Può ridurre Allucinazioni e deliri con un rischio relativamente contenuto di peggioramento dei sintomi motori rispetto agli antipsicotici con forte blocco dopaminergico D2.
In questa indicazione vengono utilizzate dosi molto inferiori rispetto a quelle abituali nella schizofrenia.
Impieghi non autorizzatiModifica
In contesti specialistici la clozapina è stata studiata o impiegata al di fuori delle indicazioni autorizzate per:
- Comportamenti aggressivi gravi in particolari disturbi psichiatrici.
- Alcuni disturbi schizoaffettivi resistenti.
- Riduzione del rischio suicidario in specifiche popolazioni psichiatriche.
Le evidenze scientifiche devono essere distinte dalle indicazioni formalmente autorizzate in Italia. L'eventuale uso fuori indicazione richiede una valutazione specialistica individuale.
CONTROINDICAZIONIModifica
- Ipersensibilità alla clozapina o agli eccipienti.
- Impossibilità di effettuare il monitoraggio ematologico richiesto.
- Precedente agranulocitosi o granulocitopenia tossica o idiosincrasica, salvo le eccezioni previste per la chemioterapia.
- Storia di agranulocitosi indotta da clozapina.
- Compromissione della funzione del midollo osseo.
- Associazione con medicinali noti per provocare una significativa soppressione midollare.
- Epilessia non controllata.
- Psicosi alcoliche o tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose.
- Collasso circolatorio o depressione del sistema nervoso centrale.
- Gravi disturbi renali o cardiaci, come miocardite.
- Malattia epatica attiva con nausea, anoressia o ittero, insufficienza epatica progressiva o malattia epatica grave.
- Ileo paralitico.
Il trattamento non deve essere iniziato in presenza di una conta assoluta dei neutrofili inferiore alle soglie previste dalle raccomandazioni aggiornate, salvo i criteri specifici per la neutropenia etnica benigna confermata.
POSOLOGIAModifica
Schizofrenia resistente: inizio del trattamentoModifica
La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di uno specialista esperto nell'impiego della clozapina.
Uno schema iniziale abituale nell'adulto prevede:
- Primo giorno: 12,5 mg una o due volte.
- Secondo giorno: 25–50 mg complessivi, se la dose iniziale è stata ben tollerata.
- Giorni successivi: incremento graduale della dose, generalmente di 25–50 mg al giorno, se tollerato.
L'aumento deve essere più lento nei pazienti anziani, fragili o con fattori di rischio cardiovascolare.
Una titolazione troppo rapida aumenta il rischio di ipotensione, collasso circolatorio, tachicardia e complicanze cardiache.
Schizofrenia resistente: dose terapeuticaModifica
Nella maggior parte dei pazienti, la dose efficace si colloca tra 200 e 450 mg al giorno, generalmente suddivisa in più somministrazioni.
- Dose abituale: 200–450 mg/die.
- Dosi superiori: possono essere necessarie in alcuni pazienti, con aumenti prudenti.
- Dose massima: 900 mg/die.
Dosi superiori a 450 mg/die sono associate a un maggiore rischio di effetti indesiderati, in particolare convulsioni.
La dose deve essere individualizzata utilizzando la minima quantità efficace.
Terapia di mantenimentoModifica
Dopo il raggiungimento della risposta clinica, la dose può essere gradualmente ridotta alla minima dose efficace.
Il trattamento viene generalmente mantenuto per almeno sei mesi dopo il miglioramento clinico.
Se la dose giornaliera non supera 200 mg, in alcuni pazienti può essere possibile una singola somministrazione serale.
Psicosi nella malattia di ParkinsonModifica
Il trattamento viene iniziato con dosi molto basse:
- Dose iniziale: 12,5 mg alla sera.
- Incrementi: non superiori a 12,5 mg per volta, generalmente non più di due volte alla settimana.
- Dose media efficace: spesso 25–37,5 mg al giorno.
- Dose abitualmente da non superare: 50 mg al giorno, salvo casi selezionati.
- Dose massima: 100 mg al giorno.
La dose deve essere aumentata con particolare prudenza per il rischio di ipotensione ortostatica, sedazione e peggioramento della stabilità posturale.
Pazienti anzianiModifica
Nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni si raccomanda generalmente di iniziare con 12,5 mg il primo giorno e di limitare gli incrementi successivi a 25 mg al giorno o meno, secondo la tollerabilità.
Gli anziani sono più sensibili agli effetti cardiovascolari, anticolinergici e sedativi.
Insufficienza renaleModifica
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata è necessaria cautela e può essere appropriata una titolazione più lenta.
Le forme gravi di compromissione renale rientrano tra le controindicazioni previste dalle schede tecniche.
Insufficienza epaticaModifica
Nei pazienti con compromissione epatica non grave la terapia richiede particolare cautela e monitoraggio degli enzimi epatici.
La clozapina è controindicata nelle malattie epatiche attive clinicamente rilevanti e nelle forme gravi o progressive.
Bambini e adolescentiModifica
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età inferiore a 16 anni non sono stabilite. L'impiego non è raccomandato in questa fascia d'età.
Interruzione del trattamento e ripresaModifica
Se sono trascorse più di 48 ore dall'ultima dose, non riprendere automaticamente la precedente posologia.
La ripresa richiede generalmente una nuova titolazione a partire da 12,5 mg una o due volte il primo giorno, secondo le condizioni cliniche e le istruzioni dello specialista.
Riprendere direttamente una dose elevata dopo un'interruzione può provocare grave ipotensione, collasso cardiovascolare e arresto cardiaco.
Quando la sospensione è programmata, la dose dovrebbe essere ridotta gradualmente, generalmente nell'arco di almeno 1–2 settimane, salvo necessità di interruzione immediata.
EMIVITAModifica
La clozapina viene assorbita per via orale e subisce un metabolismo epatico esteso.
- Biodisponibilità orale assoluta: circa 50–60%.
- Tempo al picco plasmatico: generalmente 2–3 ore.
- Legame alle proteine plasmatiche: circa 95%.
- Emivita media allo stato stazionario: circa 12 ore, con ampia variabilità.
- Principali vie metaboliche: CYP1A2, con contributi di CYP3A4 e CYP2C19.
- Metaboliti principali: norclozapina (desmetilclozapina) e clozapina N-ossido.
La norclozapina è farmacologicamente attiva e può contribuire ad alcuni effetti clinici.
L'esposizione alla clozapina varia notevolmente tra pazienti in funzione di genetica, età, sesso, fumo di sigaretta, infiammazione e interazioni farmacologiche.
AVVERTENZEModifica
Neutropenia e agranulocitosiModifica
La clozapina può provocare una riduzione grave dei neutrofili, aumentando il rischio di infezioni potenzialmente fatali.
Il monitoraggio ematologico si basa sulla conta assoluta dei neutrofili (ANC).
Secondo le raccomandazioni europee aggiornate nel 2025:
- Prima dell'inizio: ANC ≥ 1.500/mm³ nella popolazione generale.
- Neutropenia etnica benigna (BEN) confermata: ANC ≥ 1.000/mm³.
- Prime 18 settimane: controllo ANC ogni settimana.
- Dalla settimana 19 alla fine del primo anno: controllo mensile.
- Dopo un anno senza precedenti episodi di neutropenia: controllo ogni 12 settimane.
- Dopo due anni senza precedenti episodi di neutropenia: controllo annuale.
Il controllo periodico della conta totale dei leucociti non è più richiesto come parametro autonomo per questo specifico monitoraggio: la valutazione si basa sull'ANC.
Interpretazione della conta dei neutrofiliModifica
| ANC | Condotta nella popolazione generale |
|---|---|
| ≥ 1.500/mm³ | Trattamento possibile con monitoraggio programmato. |
| 1.000–1.499/mm³ | Neutropenia lieve: valutazione clinica e monitoraggio secondo protocollo; dopo stabilizzazione o risoluzione, controllo mensile durante la terapia. |
| 500–999/mm³ | Neutropenia moderata: interrompere immediatamente la clozapina e non riesporre il paziente secondo le raccomandazioni aggiornate. |
| < 500/mm³ | Neutropenia grave/agranulocitosi: interruzione immediata e valutazione medica urgente. |
Nei pazienti con BEN confermata si applicano soglie differenti: l'interruzione immediata è prevista quando ANC scende sotto 500/mm³.
Dopo la sospensione completa per motivi ematologici, il monitoraggio deve proseguire secondo il protocollo previsto.
Febbre, mal di gola, ulcere del cavo orale o altri segni di infezione richiedono un controllo immediato dell'ANC.
Miocardite e cardiomiopatiaModifica
La clozapina può provocare miocardite, soprattutto nelle prime settimane di trattamento, e più raramente cardiomiopatia.
Sintomi sospetti comprendono:
- Tachicardia persistente non spiegata.
- Dolore toracico.
- Dispnea.
- Febbre.
- Affaticamento marcato.
- Palpitazioni.
Prima dell'inizio della terapia è opportuno valutare la storia cardiovascolare. In presenza di sintomi sospetti possono essere necessari ECG, troponina, proteina C-reattiva ed ecocardiogramma.
La comparsa di miocardite richiede interruzione del trattamento e valutazione specialistica urgente.
Stitichezza grave e ipomotilità gastrointestinaleModifica
La clozapina può ridurre profondamente la motilità intestinale.
La stitichezza non deve essere considerata un effetto indesiderato banale, perché può evolvere in fecaloma, ileo paralitico, ischemia intestinale o perforazione.
È importante:
- Valutare regolarmente la frequenza delle evacuazioni.
- Assicurare un'idratazione adeguata, se non controindicata.
- Considerare un piano preventivo o terapeutico con lassativi appropriati.
- Evitare, quando possibile, l'associazione con altri farmaci anticolinergici.
Dolore addominale intenso, distensione, vomito o assenza di evacuazione e gas richiedono valutazione urgente.
ConvulsioniModifica
La clozapina riduce la soglia convulsiva in modo dose-dipendente.
Il rischio aumenta con dosi elevate, titolazione rapida e concentrazioni plasmatiche aumentate.
Sindrome metabolicaModifica
Il trattamento può causare:
- Aumento dell'appetito.
- Aumento di peso.
- Iperglicemia.
- Diabete mellito.
- Dislipidemia.
È opportuno monitorare peso, circonferenza addominale, pressione arteriosa, glicemia o HbA1c e profilo lipidico.
Fumo di sigarettaModifica
Il fumo di tabacco induce il CYP1A2, accelerando il metabolismo della clozapina.
Smettere improvvisamente di fumare può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina, con rischio di sedazione eccessiva, ipotensione e convulsioni.
Anche l'inizio o la ripresa del fumo può ridurre l'esposizione al farmaco e comprometterne l'efficacia.
L'effetto dipende principalmente dagli idrocarburi policiclici prodotti dalla combustione del tabacco, non dalla nicotina in sé. Cerotti e gomme alla nicotina non riproducono l'induzione enzimatica del fumo.
Infezioni e infiammazioneModifica
Le infezioni sistemiche e gli stati infiammatori possono ridurre l'attività del CYP1A2 e aumentare le concentrazioni plasmatiche della clozapina.
In presenza di febbre, polmonite o infezioni importanti può essere necessaria una valutazione urgente della dose e, quando disponibile, il controllo della concentrazione plasmatica.
Monitoraggio delle concentrazioni plasmaticheModifica
La misurazione della clozapina plasmatica può essere utile in caso di:
- Risposta insufficiente.
- Sospetta tossicità.
- Variazioni delle abitudini di fumo.
- Infezioni importanti.
- Interazioni farmacologiche.
- Dubbi sull'aderenza terapeutica.
Una concentrazione minima plasmatica intorno a 350 ng/ml viene spesso utilizzata come riferimento orientativo nella schizofrenia resistente, ma non rappresenta una soglia valida per tutti i pazienti.
Gravidanza e allattamentoModifica
Durante la gravidanza la clozapina deve essere utilizzata soltanto quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale.
I neonati esposti ad antipsicotici durante il terzo trimestre possono manifestare sintomi extrapiramidali o di astinenza.
La clozapina viene escreta nel latte materno: l'allattamento è generalmente controindicato durante il trattamento.
INTERAZIONIModifica
FluvoxaminaModifica
Fluvoxamina è un potente inibitore del CYP1A2 e può aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche della clozapina.
L'associazione richiede particolare cautela, eventuale riduzione della dose e monitoraggio clinico e plasmatico.
CiprofloxacinaModifica
Ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può aumentare significativamente l'esposizione alla clozapina.
L'associazione deve essere evitata quando possibile oppure gestita con un'attenta rivalutazione della dose.
CarbamazepinaModifica
Carbamazepina può provocare soppressione midollare e presenta un potenziale di interazione farmacocinetica.
L'associazione è controindicata o deve essere evitata per il rischio ematologico.
Acido valproicoModifica
Acido valproico può aumentare il rischio di effetti ematologici e, in alcune circostanze, di complicanze cardiache o alterazioni delle concentrazioni plasmatiche.
Il trattamento concomitante richiede cautela e monitoraggio, soprattutto durante l'inizio della clozapina.
Benzodiazepine e altri sedativiModifica
L'associazione con Benzodiazepine, oppioidi o altri depressori del sistema nervoso centrale può aumentare:
- Sedazione.
- Depressione respiratoria.
- Ipotensione.
- Collasso cardiovascolare.
La cautela è particolarmente importante all'inizio della terapia e durante gli aumenti di dose.
AnticolinergiciModifica
Farmaci con attività anticolinergica, come Amitriptilina e alcuni antistaminici di prima generazione, possono aggravare stitichezza, ritenzione urinaria e alterazioni della motilità intestinale.
Farmaci che prolungano il QTModifica
L'associazione con medicinali che possono prolungare l'intervallo QT richiede una valutazione del rischio cardiaco e, quando indicato, monitoraggio elettrocardiografico.
CaffeinaModifica
La caffeina può interferire con il metabolismo della clozapina attraverso il CYP1A2.
Aumenti o riduzioni importanti e improvvisi del consumo di caffè possono modificare l'esposizione al farmaco.
AlcolModifica
L'alcol aumenta gli effetti sedativi e può compromettere vigilanza e coordinazione.
Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento.
EFFETTI COLLATERALIModifica
Effetti molto comuniModifica
- Sonnolenza e sedazione.
- Vertigini.
- Tachicardia.
- Stitichezza.
- Ipersalivazione.
Effetti comuniModifica
- Aumento di peso.
- Ipotensione ortostatica.
- Ipertensione.
- Cefalea.
- Visione offuscata.
- Nausea.
- Vomito.
- Secchezza della bocca.
- Alterazioni dell'ECG.
- Aumento degli enzimi epatici.
- Ritenzione urinaria o incontinenza.
- Alterazioni della temperatura corporea.
Effetti graviModifica
- Neutropenia e agranulocitosi.
- Miocardite.
- Cardiomiopatia.
- Convulsioni.
- Ileo paralitico.
- Ischemia e perforazione intestinale.
- Polmonite da aspirazione.
- Tromboembolismo venoso.
- Sindrome neurolettica maligna.
- Grave iperglicemia e chetoacidosi diabetica.
Segnali di allarmeModifica
Richiedono una valutazione medica immediata:
- Febbre, mal di gola o altri segni di infezione.
- Dolore toracico, palpitazioni persistenti o difficoltà respiratoria.
- Stitichezza associata a dolore addominale, distensione o vomito.
- Convulsioni.
- Marcata sedazione o confusione improvvisa.
- Svenimento o grave ipotensione.
- Rigidità muscolare, febbre elevata e alterazioni dello stato di coscienza.
CURIOSITÀModifica
Perché la clozapina è così efficace nella schizofrenia resistente?Modifica
La clozapina possiede un profilo farmacologico complesso che non può essere spiegato soltanto dal blocco dei recettori dopaminergici D2.
La sua attività su differenti sistemi neurotrasmettitoriali sembra contribuire a un'efficacia superiore rispetto a numerosi altri antipsicotici nei pazienti che non hanno risposto a trattamenti adeguati.
Le ragioni precise della sua particolare efficacia non sono ancora completamente chiarite.
Il paradosso dell'ipersalivazioneModifica
Nonostante la clozapina abbia importanti proprietà anticolinergiche, può provocare una marcata produzione di saliva, soprattutto durante il sonno.
Questo fenomeno può favorire disagio, disturbi del sonno e, in alcuni pazienti, aumentare il rischio di aspirazione.
La clozapina e il fumo di sigarettaModifica
Un paziente che assume stabilmente clozapina e smette di fumare può sviluppare effetti tossici anche senza modificare la dose.
La sospensione del fumo riduce infatti l'induzione del CYP1A2, aumentando l'esposizione al farmaco.
Questo fenomeno è particolarmente importante durante i ricoveri ospedalieri, quando un fumatore abituale può interrompere improvvisamente il consumo di tabacco.
Perché il controllo dei neutrofili è cambiato nel 2025?Modifica
Le nuove raccomandazioni europee hanno riconosciuto che il rischio di neutropenia è maggiore durante il primo anno di trattamento, soprattutto nelle prime 18 settimane.
Nei pazienti stabilizzati senza precedenti episodi di neutropenia, la frequenza dei controlli può quindi essere progressivamente ridotta.
Il monitoraggio si concentra sulla conta assoluta dei neutrofili (ANC), parametro più specifico rispetto alla conta totale dei leucociti per valutare questo rischio.
Clozapina e riduzione del rischio suicidarioModifica
Studi clinici hanno documentato un beneficio della clozapina nella riduzione dei comportamenti suicidari in particolari popolazioni con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo.
Questo effetto costituisce un aspetto importante del suo profilo clinico, pur non rappresentando automaticamente un'indicazione autorizzata autonoma in Italia.