Nulojix

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

NULOJIX 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2 COMPOSIZIONE

Ogni flaconcino contiene 250 mg di belatacept.

Dopo ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 25 mg di belatacept.

Belatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Eccipienti

Ciascun flaconcino contiene 0,65 mmol di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato sterile). La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.

4.1 INDICAZIONI

NULOJIX, in combinazione con corticosteroidi e acido micofenolico (MPA), è indicato per la profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto renale (vedere paragrafo 5.1 per i dati sulla funzione renale). Si raccomanda di aggiungere a questo regime a base di belatacept un antagonista del recettore dell’interleuchina (IL)–2 per la terapia d’induzione.

4.2 POSOLOGIA

Il trattamento deve essere prescritto e supervisionato da un medico specialista con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e dei pazienti con trapianto renale.

Belatacept non è stato studiato in pazienti con livello di Reattività contro Pannello Linfocitario (PRA) > 30% (che spesso richiedono maggiore immunosopressione). A causa del rischio di un alto carico totale di immunosoppressione, in questi pazienti belatacept deve essere usato solo dopo aver considerato una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Adulti

La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente (kg). La dose e la frequenza del trattamento sono riportate di seguito.

Tabella 1: Dose di belatacept per i riceventi di trapianto renale

Dose per la Fase Iniziale	Dose
Giorno del trapianto, prima dell’impianto (Giorno 1)	10 mg/kg
Giorno 5, Giorno 14 e Giorno 28	10 mg/kg
Fine della Settimana 8 e della Settimana 12 dopo il trapianto	10 mg/kg
Dose per la Fase di Mantenimento	Dose
Ogni 4 settimane (± 3 giorni), iniziando alla fine della settimana 16 dopo il trapianto.	5 mg/kg

Per maggiori dettagli sul calcolo della dose, vedere paragrafo 6.6.

I pazienti non richiedono pre–medicazione prima della somministrazione di belatacept.

Negli studi clinici sono state riportate con la somministrazione di belatacept reazioni infusione–correlate. Non ci sono state segnalazioni di anafilassi con belatacept. Se si verificasse una grave reazione allergica o anafilattica, la terapia con belatacept deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere paragrafo 4.4).

Il monitoraggio terapeutico di belatacept non è richiesto.

Durante gli studi clinici, non ci sono state modifiche della dose di belatacept a seguito di modifiche del peso corporeo inferiori al 10%.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Nei protocolli sul trapianto renale non sono stati studiati pazienti con insufficienza epatica, perciò non può essere raccomandata una modifica della dose di belatacept nell’insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di belatacept nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione NULOJIX è per solo uso endovenoso.

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa ad una velocità relativamente costante in 30 minuti. L’infusione della prima dose deve essere effettuata nell’immediato periodo preoperatorio o durante l’intervento, ma prima del completamento delle anastomosi vascolari del trapianto.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 CONTROINDICAZIONI

I riceventi di trapianto che sono sieronegativi per il virus di Epstein–Barr (EBV) o il cui sierostato sia sconosciuto.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Disordini linfoproliferativi post–trapianto (PTLD)

Negli studi di Fase 2 e 3 (3 studi), l’incidenza di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept che nei pazienti trattati con ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). I riceventi di trapianto trattati con belatacept che sono sieronegativi per l’EBV presentano un rischio aumentato di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (vedere paragrafo 4.8). La sierologia dell’EBV deve assere accertata prima di iniziare la somministrazione di belatacept. I riceventi di trapianto che sono sieronegativi o il cui sierostato sia sconosciuto non devono ricevere belatacept (vedere paragrafo 4.3).

In aggiunta alla sieronegatività per l’EBV, altri fattori di rischio noti per i PTLD includono infezioni da citomegalovirus (CMV) e terapia di deplezione delle cellule T, che era più comunemente usata per trattare il rigetto acuto nei pazienti riceventi belatacept negli studi clinici di fase 3 (vedere paragrafo 5.1).

I PTLD nei pazienti trattati con belatacept si sono presentate molto di frequente a carico del sistema nervoso centrale (SNC). I medici devono tenere in considerazione i PTLD nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti.

Infezioni

L’utilizzo di immunosoppressori, incluso belatacept, può aumentare la suscettibilità alle infezioni, incluse infezioni fatali, infezioni opportunistiche, tubercolosi, ed herpes (vedere di seguito le avvertenze sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) ed anche il paragrafo 4.8).

La profilassi per il CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto, in particolare per i pazienti ad aumentato rischio di infezioni da CMV. La profilassi per la polmonite pneumocistica è raccomandata per almeno 6 mesi dopo il trapianto.

Negli studi clinici la tubercolosi era più frequentemente osservata nei pazienti che ricevevano belatacept che in quelli che ricevevano ciclosporina (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti che attualmente risiedono o hanno precedentemente vissuto in paesi con un’alta prevalenza di casi di tubercolosi. I pazienti devono essere valutati per la tubercolosi e sottoposti a test per infezioni latenti prima di iniziare belatacept. Prima dell’utilizzo di belatacept deve essere istituito un trattamento adeguato delle infezioni latenti da tubercolosi.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La PML è una rara, infezione opportunistica del SNC, spesso con rapida progressione e fatale, causata dal virus JC. Negli studi clinici con belatacept, 2 casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto belatacept a dosi più elevate del regime raccomandato. Negli studi di belatacept nel trapianto renale, un caso di PML è stato riportato in un paziente che aveva ricevuto come trattamento concomitante un antagonista del recettore dell’IL–2, micofenolato mofetil e corticosteroidi. Negli studi nel trapianto di fegato, il paziente riceveva MMF e corticosteroidi come trattamento concomitante. Poiché un aumentato rischio di PML e di altre infezioni è stato associato ad elevati livelli di immunosoppressione complessiva, le dosi raccomandate di belatacept e degli immunosoppressori concomitanti, inclusi MMF o MPA, non devono essere superate (vedere paragrafo 4.5).

La diagnosi ed il trattamento precoce potrebbero mitigare l’impatto della PML. I medici devono tenere in considerazione la PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o ingravescenti.

La PML è solitamente diagnosticata mediante imaging cerebrale, incluse la risonanza magnetica (RMI) o la tomografia computerizzata (TC), e mediante la ricerca nel fluido cerebrospinale (CSF) del virus a DNA JC mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Quando il sospetto clinico per la PML è elevato, la biopsia cerebrale deve essere tenuta in considerazione nei soggetti se la diagnosi di PML non può essere stabilita mediante CSF PCR e neuroimaging. Si raccomanda la consultazione con un neurologo per qualsiasi caso sospetto o confermato di PML.

Se è diagnosticata la PML, si raccomanda una riduzione o un’interruzione dell’immunosoppressione tenendo in considerazione il rischio per il trapianto. La plasmaferesi potrebbe accelerare la rimozione di belatacept.

Tumori maligni

In aggiunta ai PTLD, i pazienti che ricevono un regime immunosuppressivo, incluso belatacept, hanno un rischio aumentato per i tumori maligni, inclusi i tumori della pelle (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione alla luce solare ed alla luce ultravioletta (UV) deve essere limitata indossando un abbigliamento protettivo ed utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione.

Trombosi dell’organo trapiantato

Un aumento dell’incidenza di trombosi nell’organo trapiantato è stata osservata nel periodo post–trapianto in riceventi di allotrapianto da donatore con criteri estesi (vedere paragrafo 4.8).

Trapianto di fegato

La sicurezza e l’efficacia di belatacept non sono state stabilite in pazienti con trapianto di fegato, e perciò tale uso non è raccomandato. In un singolo studio clinico di Fase 2 in pazienti con trapianto di fegato de novo, un aumento del numero di decessi è stato osservato in 2 di 3 regimi di belatacept studiati. Questi regimi di dose di belatacept differivano da quelli studiati nei riceventi di trapianto renale (vedere paragrafo 5.1).

Uso concomitante con altri agenti immunosoppressori

Poiché il carico totale dell’immunosoppressione è un fattore di rischio per i tumori maligni e per le infezioni opportunistiche, devono essere evitati dosaggi più elevati di quelli raccomandati dei farmaci immunosoppressori concomitanti. Le terapie di deplezione dei linfociti per il trattamento del rigetto acuto devono essere usate con cautela.

Pazienti con alti livelli di PRA spesso richiedono un incremento dell’immunosopressione. Belatacept non è stato studiato in pazienti con livelli di PRA > 30% (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici Belatacept è stato somministrato con i seguenti agenti immunosoppressori: basiliximab, un MPA e corticosteroidi.

Per i pazienti che potrebbero essere trasferiti da belatacept ad un altro immunosoppressore, i medici devono tenere in considerazione l’emivita di belatacept di 8–10 giorni per evitare potenziali iper– o ipo–immunosoppressione a seguito dell’interruzione di belatacept.

Reazioni allergiche

Reazioni infusione–correlate sono state riportate con la somministrazione di belatacept negli studi clinici. Non è richiesto un pre–trattamento dei pazienti per prevenire le reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Deve essere esercitata speciale cautela nei pazienti con una storia di reazioni allergiche a belatacept o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Negli studi clinici, non ci sono state segnalazioni di anafilassi. Se si verificasse una qualsiasi reazione allergica grave o una reazione anafilattica, la terapia con NULOJIX deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Vaccinazioni

La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto durante il trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci benché questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Processo autoimmune

Esiste una preoccupazione teorica che il trattamento con belatacept possa aumentare il rischio di processi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).

Immunogenicità

Benché ci siano stati pochi pazienti che hanno sviluppato anticorpi e che non ci sia stata una correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi, i dati sono troppo limitati per effettuare una valutazione definitiva (vedere paragrafo 4.8).

La sicurezza e l’efficacia di ritrattamento con belatacept non è stata studiata. Il potenziale impatto di anticorpi preesistenti a belatacept deve essere preso in considerazione quando si considera il ritrattamento con belatacept successivamente a una discontinuazione prolungata, particolarmente in pazienti che non hanno ricevuto una continua immunosopressione.

Pazienti sotto regime dietetico sodio controllato

Questo prodotto medicinale contiene 0,65 mmol o 15 mg di sodio per flaconcino. Questo corrisponde a 1,95 mmol (o 45 mg) di sodio per una dose massima di 3 flaconcini. Questo deve essere tenuto in considerazione quando si trattano pazienti sotto regime dietetico sodio controllato.

4.5 INTERAZIONI

Belatacept è una proteina di fusione per la quale non è attesa una metabolizzazione da parte degli enzimi del citocromo P450 (CYP) e della UDP–glucuronosiltransferasi (UGT). Con belatacept non sono stati eseguiti studi di interazione formale.

Non ci si attende che belatacept interrompa il ricircolo enteroepatico dell’MPA. Ad una data dose di MMF, corrisponde un’esposizione all’MPA approssimativamente 40% più elevata con la cosomministrazione di belatacept rispetto alla co–somministrazione con ciclosporina.

La terapia immunosopressiva può alterare la risposta alla vaccinazione. Pertanto, durante trattamento con belatacept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci sebbene questo non sia stato studiato negli studi clinici. L’utilizzo di vaccini vivi deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4)

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con belatacept e fino ad 8 settimane dopo l’ultima dose di trattamento poichè il rischio potenziale sullo sviluppo embrio/fetale non è noto.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati di utilizzo di belatacept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto nocivo diretto o indiretto sullo sviluppo embrio/fetale per dosaggi fino a 16 volte e 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base dell’AUC. In uno studio sullo sviluppo pre e post–natale nei ratti, sono stati osservati limitati cambiamenti nella funzione immune per dosi 19 volte la dose umana di 10 mg/kg sulla base della AUC (vedere paragrafo 5.3). Belatacept non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza almeno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Gli studi nei ratti hanno dimostrato l’escrezione di belatacept nel latte. Non è noto se belatacept si escreto nel latte umano (vedere paragrafo 5.3). Le donne non devono allattare mentre sono in trattamento con un regime a base di belatacept.

Fertilità

Non ci sono dati sull’uso di belatacept ed il uso effetto sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, belatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Belatacept ha una influenza ridotta sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari poichè potrebbe causare affaticamento, malessere e/o nausea. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso in cui avessero tali sintomi devono evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose quali guidare o utilizzare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo di reazioni avverse associato agli agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire a causa della malattia di base ed all’utilizzo concomitante di molteplici prodotti medicinali.

Le reazioni avverse serie più comuni (> 2%) riportate con entrambi i regimi di belatacept (più intenso [MI] e meno intenso [LI]) cumulativi fino all’Anno 3 sono state infezioni del tratto urinario, infezioni da CMV, piressia, aumento della creatinina ematica, pielonefrite, diarrea, gastroenteriti, disfunzione dell’organo trapiantato, leucopenia, polmonite, carcinoma a cellule basali, anemia, disidratazione.

Le reazioni avverse più comunemente riportate (> 20%) tra i pazienti trattati con entrambi i regimi a base di belatacept (MI e LI) fino all’Anno 3 sono state diarrea, anemia, infezioni del tratto urinario, edema periferico, costipazione, ipertensione, piressia, nausea, disfunzione dell’organo trapiantato, tosse, vomito, leucopenia, ipofosfatemia, e cefalea.

Le reazioni avverse che hanno portato ad una interruzione o sospensione di belatacept nel > 1% dei pazienti fino all’Anno 3 sono state trombosi della vena renale e infezione da CMV.

Nella tabella 2 è elencata, secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, la lista di reazioni avverse con almeno una sospettata relazione causale, riportata negli studi clinici cumulativamente fino all’Anno 3 e aggregata per entrambi i regimi di belatacept (MI e LI).

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità

Reazioni avverse negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni

Molto Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione* da citomegalovirus, bronchiti

Comune sepsi, polmonite, influenza, gastroenterite, herpes zoster, sinusite, herpes simplex, candidiasi orale, pielonefrite, onicomicosi, infezione da virus BK, infezione del tratto respiratorio, candidiasi, rinite, cellulite, infezione della ferita, infezione localizzata, infezione da herpes virus, infezione fungina, infezione fungina della cute

Non comune leucoencefalopatia multifocale progressiva*, infezione fungina cerebrale, colite da citomegalovirus (CMV), nefropatia associata a polioma–virus, herpes genitale, infezione da stafilococco, endocardite, tubercolosi*, bronchiettasia, osteomielite, strongiloidiasi,infezione da blastocisti, giardiasi, linfangite

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)*

Comune carcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma a cellule basali, papilloma cutaneo

Non comune patologia linfoproliferativa associata a EBV**, cancro ai polmoni, cancro rettale, cancro mammario, sarcoma, sarcoma di kaposi, cancro della prostata, carcinoma della cervice, cancro della laringe, linfoma, mieloma multiplo, carcinoma a cellule transizionali

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto Comune anemia, leucopenia

Comune trombocitopenia, neutropenia, leucocitosi, policitemia, linfopenia

Non comune Monocitopenia, anemia aplastica pura, agranulocitosi, emolisi, ipercoagulazione

Disturbi del sistema immunitario

Comune diminuzione dell’immunoglobulina G ematica, diminuzione dell’immunoglobulina M ematica

Non Comune ipogammaglobulinemia, allergia stagionale

Disordini endocrini

Comune cushingoide

Non Comune insufficienza surrenale

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto Comune ipofosfatemia, ipokaliemia, dislipidemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipocalcemia

Comune aumento di peso, diabete mellito, disidratazione, diminuizione di peso, acidosi, ritenzione di liquidi, ipercalcemia, ipoproteinemia

Non Comune chetoacidosi diabetica, piede diabetico, alcalosi, dimunizione dell’appetito, carenza di vitamina D

Disturbi psichiatrici

Molto Comune Insonnia, ansia

Comune Depressione

Non Comune Sogni anormali, cambiamento dell’umore, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, diminuzione della libido

Patologie del sistema nervoso

Molto Comune Cefalea

Comune tremore, parestesia, ictus cerebrovascolare, capogiro, sincope, letargia, neuropatia periferica

Non comune encefalite, sindrome* di Guillain–Barré, edema cerebrale, diminuzione della pressione intracranica, encefalopatia, convulsione, emiparesi, demielinizzazione, paralisi facciale, disgeusia, disordine cognitivo, deterioramento della memoria, emicrania, senso di bruciore, neuropatia diabetica, sindrome delle gambe senza riposo

Disturbi visivi

Comune cataratta, iperemia oculare, visione offuscata

Non Comune retiniti, congiuntiviti, infiammazione dell’occhio, cheratite, fotofobia, edema della palpebra

Disturbi uditivi e del labirinto

Comune vertigine, dolore all’orecchio, tinnito

Non Comune ipoacusia

Patologie cardiache

Comune tachicardia, bradicardia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, angina pectoris, ipertrofia ventricolare sinistra

Non Comune sindrome coronarica acuta, blocco atrioventricolare di secondo grado, malattia della valvola aortica, aritmia sopraventricolare

Patologie vascolari

Molto Comune ipertensione, ipotensione

Comune shock, infarto, ematoma, linfocele, angiopatia, fibrosi delle arterie

Non Comune trombosi venosa, trombosi delle arterie, tromboflebiti, stenosi delle arterie, claudicazione intermittente, vampata

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto Comune dispnea, tosse

Comune edema polmonare, respiro sibilante (wheezing), ipocapnia, ortopnea, epistassi, dolore orofaringeo

Non Comune sindrome distress respiratoria acuta, ipertensione polmonare, polmoniti, emottisi, broncopolmonite, respirazione dolorosa, effusione pleurica, sindrome di apnea nel sonno, disfonia, lesioni bollose orofaringee

Patologie gastrointestinali

Molto Comune diarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale

Comune dispepsia, stomatite aftosa, ernia addominale

Non comune patologie gastrointestinali, pancreatiti, ulcera nell’intestino crasso, melena, ulcera gastroduodenale, emorragia rettale, ostruzione piccolo intestino, cheilite, iperplasia gengivale, dolore alla ghiandola salivare, discolorazione delle feci

Patologie epatobiliari

Comune Epatite citolitica, esame della funzionalità epatica anormale

Non Comune Colelitiasi, cisti epatica, steatosi epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune acne, prurito, alopecia, lesioni cutanee, rash, sudorazione notturna, iperidrosi

Non Comune psoriasi, crescita anormale dei capelli, onicoclasi, ulcerazioni del pene, gonfiore facciale, tricorressi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto Comune artralgia, dolore dorsale, dolore alle estremità

Comune mialgia, debolezza muscolare, dolore osseo, gonfiore delle articolazioni, disturbo dei dischi intervertebrali, articolazioni bloccate, spasmi muscolari, osteoartriti

Non Comune disturbo del metabolismo osseo, osteite, osteolisi, sinovite

Patologie renali e urinarie

Molto Comune proteinuria, aumentata creatinina ematica, disuria, ematuria

Comune necrosi tubulare renale, trombosi* della vena renale, stenosi dell’arteria renale, glicosuria, idronefrosi, reflusso vescicoureterale, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, nicturia

Non comune Trombosi* dell’arteria renale, nefriti, nefrosclerosi, atrofia tubulare renale, cistite emorragica, fibrosi renale

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella

Non Comune epididimite, priapismo, displasia cervicale, massa mammaria, dolore testicolare, ulcerazione vulvare, vulvovaginite atrofica, infertilità, edema scrotale

Patologie congenite familiari e genetiche

Comune idrocele

Non Comune ipofosfatasia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto Comune edema periferico, piressia

Comune dolore toracico, affaticamento, malessere, cicatrizzazione alterata

Non Comune reazione* correlata all’infusione, irritabilità, fibrosi, infiammazione, ricorrenza della malattia, sensazione di caldo, ulcera

Esami diagnostici

Comune aumento della proteina–c reattiva, aumento dell’ormone paratiroideo nel sangue

Non Comune aumento degli enzimi pancreatici, aumento della troponina, sbilanciamento elettrolitico, aumento dell’antigene prostata–specifico, aumento dell’acido urico nel sangue, diminuzione della diuresi, diminuzione di glucosio nel sangue, diminuzione dei linfociti CD–4

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto Comune disfunzione dell’organo trapiantato

Comune nefropatia cronica da trapianto (CAN), ernia incisionale

Non Comune fallimento del trapianto, reazione alla trasfusione, deiscenza della ferita, frattura, rottura del tendine, ipotensione da procedura, ipertensione da procedura, ematoma post–procedurale, dolore da procedura, cefalea da procedura, contusione

• Vedere paragrafo "Descrizione delle reazioni avverse selezionate"

• • Include tutti gli eventi riportati su una mediana di 3,3 anni negli studi di Fase 3, ed una mediana di approssimativamente 7 anni negli studi di Fase 2.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Tumori maligni e malattia linfoproliferativa post–trapianto

Le frequenze di tumori maligni all’Anno 1 ed all’Anno 3 anni sono mostrate nella Tabella 3, ad eccezione dei casi di PTLD che sono presentate ad 1 anno e a > 3 anni (le mediane dei giorni di follow–up sono state 1199 giorni per belatacept MI, 1206 giorni per belatacept LI, e 1139 giorni per ciclosporina). La frequenza di neoplasie maligne all’Anno 3, escludendo i tumori della pelle non–melanoma, era simile nei gruppi belatacept LI e ciclosporina e più elevata nel gruppo belatacept MI. I PTLD si sono verificati ad un tasso più alto in entrambi i gruppi in trattamento con belatacept rispetto a ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Tumori della pelle non–melanoma si sono verificati meno frequentemente con il regime LI di belatacept che con ciclosporina o regime MI di belatacept.

Nei 3 studi (uno studio di fase 2 e due studi di fase 3, Studio 1 e Studio 2), la frequenza cumulativa di PTLD è stata più elevata nei pazienti trattati con belatacept al regime di dosaggio raccomandato (LI) (1,3%; 6/472) che nel gruppo ciclosporina (0,6%; 3/476), ed è stata la più elevata nel gruppo belatacept MI (1,7%; 8/477). Nove dei 14 casi di PTLD nei pazienti trattati con belatacept erano localizzate nel CNS; nel periodo di osservazione, 8 su 14 casi sono stati fatali (6 dei casi fatali interessavano il CNS). Dei 6 casi di PTLD nel regime LI, 3 interessavano il CNS e sono stati fatali.

I pazienti sieronegativi per l’EBV che ricevono immunosoppressori presentano un rischio particolarmente aumentato di PTLD. Negli studi clinici, i riceventi di trapianto trattati con belatacept con uno stato sieronegativo per l’EBV erano ad un aumentato rischio di PTLD rispetto a quelli positivi per l’EBV (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, rispettivamente). Al regime di dosaggio raccomandato di belatacept ci sono stati 404 riceventi EBV positivi e si sono verificati 4 casi di PTLD (1,0%); due dei quali presentatisi nel CNS.

Tabella 3: Tumori Maligni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)

	Fino all’Anno 1			Fino all’Anno 3*
	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476
Qualsiasi neoplasia maligna	3,4	1,9	3,4	8,6	5,7	7,1
Tumore della pelle non–melanoma	1,0	0,2	1,5	4,2	1,5	3,6
Neoplasie maligne esclusi i tumori della pelle non melanoma	2,3	1,7	1,9	4,4	4,2	3,6
PTLD**	0,8	0,8	0,2	1,7	1,3	0,6
Tumori maligni esclusi i tumori della pelle non melanoma e PTLD	1,5	0,8	1,7	2,7	3,2	3,4

• Follow–up mediano di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento esclusi i PTLD negli studi aggregati.

• • Follow–up mediano per i PTLD di 1199 giorni per MI, 1206 giorni per LI, e 1139 giorni per ciclosporina negli studi aggregati.

Infezioni

La frequenza di infezioni verificatesi per gruppo di trattamento all’Anno 1 e fino all’Anno 3 è mostrata nella Tabella 4. Il verificarsi complessivo di infezioni da tubercolosi e di infezioni non–gravi da herpes è stato maggiore per belatacept rispetto a ciclosporina. La maggioranza dei casi di tubercolosi si è verificata in pazienti residenti o che hanno precedentemente vissuto in paesi con una alta prevalenza di tubercolosi (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente il verificarsi di infezioni da virus polioma e di infezioni fungine è stato numericamente più basso nel gruppo belatacept LI rispetto ai gruppi belatacept MI e ciclosporina.

All’interno del programma clinico, ci sono stati 2 pazienti ai quali è stata diagnosticata PML. Un caso di PML fatale è stato riportato in uno studio di Fase 3 in un ricevente di trapianto renale trattato con il regime belatacept MI, un antagonista del recettore IL–2, MMF, e corticosteroidi per 2 anni.L’altro caso di PML è stato riportato in uno studio di Fase 2 in un ricevente di trapianto di fegato che aveva ricevuto 6 mesi di trattamento con un regime MI aumentato di belatacept, MMF a dosi più elevate della dose raccomandata e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni a carico del SNC sono state più frequenti nel gruppo belatacept MI (8 casi, incluso il caso di PML discusso sopra; 1,7%) rispetto ai gruppi belatacept LI (2 casi, 0,4%) e ciclosporina (un caso; 0,2%). L’infezione dell’SNC più comune è stata meningite da criptococco.

Tabella 4: Infezioni Verificatesi per Gruppo di Trattamento (%)

	Fino all’Anno 1			Fino all’Anno 3*
	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476	Belatacept MI N= 477	Belatacept LI N= 472	Ciclosporina N= 476
Infezioni ed infestazioni	70,7	71,8	73,7	79,2	82,0	80,6
Infezioni gravi	26,8	23,3	27,3	35,8	335	37,8
Infezioni virali	26,4	25,0	27,7	38,8	39,0	36,1
CMV	11,1	11,9	13,7	13,8	13,8	14,7
Poliomavirus	4,8	2,3	4,8	6,3	3,8	5,7
Herpes	8,0	6,6	6,1	15,5	14,2	10,7
Infezioni fungine	13,8	11,0	15,1	22,9	16,7	20,6
Tuberculosi	0,4	0,4	0,2	1,3	1,3	0,2

• Esposizione mediana di 1092 giorni per ogni gruppo di trattamento negli studi aggregati.

Trombosi dell’organo trapiantato

In uno studio di fase 3 in riceventi da donatori di reni con criteri di donazione estesi (ECD)(Studio 2), la trombosi del trapianto si è verificata più frequentemente nei gruppi trattati con belatacept (4,3% e 5,1 % per i regimi MI e LI rispettivamente), rispetto al 2,2% per ciclosporina. In un altro studio di fase 3 nei riceventi da donatori vivi di reni e da donatori deceduti con criteri di donazione standard (Studio 1), l’incidenza di trombosi del trapianto era del 2,3% e dello 0,4% per i regimi MI e LI rispettivamente, rispetto a 1,8% per ciclosporina. In uno studio di fase 2, ci sono stati 2 casi di trombosi del trapianto, 1 in ognuno dei gruppi MI e LI (incidenza del 1,4% per entrambi) rispetto a 0 nel gruppo ciclosporina. In generale, questi eventi si sono verificati precocemente e la maggior parte è risultato in una perdita del trapianto.

Reazioni infusione–correlate

Fino all’Anno 3, non ci sono state segnalazioni di anafilassi o di ipersensibilità correlate al prodotto medicinale.

Fino all’Anno 3, reazioni acute infusione–correlate (reazioni che si verificano entro un’ora dall’infusione) si sono verificate nel 5,5% dei pazienti nel gruppo belatacept MI e nel 4,4% dei pazienti nel gruppo LI. Le reazioni acute infusione–correlate più frequentemente riportate nei regimi di belatacept combinati, sono state ipotensione,ipertensione, vampate di calore e cefalea. La maggior parte degli eventi non era grave, era d’intensita da lieve a moderata e non sono stati ricorrenti. Nel confronto di belatacept con le infusioni di placebo, non ci sono state differenze nel tasso di eventi (le infusioni di placebo sono state somministrate alle Settimane 6 e 10 del regime di belatacept LI per mantenere il cieco tra i regimi MI e LI).

Immunogenicità

Gli anticorpi diretti contro le molecole di belatacept sono stati valutati in 796 riceventi di trapianto renale (551 dei quali trattati per almeno 3 anni) nei 2 studi di Fase 3. Ulteriori 51 pazienti sono stati trattati per una media di 7 anni nello studio di estensione a lungo termine di uno studio di Fase 2. Lo sviluppo di anticorpi anti–belatacept non è stato associato ad una clearance alterata di belatacept.

Un totale di 45 pazienti su 847 (5,3%) ha sviluppato anticorpi durante il trattamento con belatacept. Nei singoli studi, la percentuale di pazienti con anticorpi variava dal 4,5% al 5,2% negli studi di Fase 3 fino a 11,8% nella fase di estensione a lungo termine dello studio di Fase 2. Tuttavia, il tasso di immunogenicità normalizzato per la durata di esposizione è stato omogeneo da 2,0 fino a 2,1 per 100 anni paziente nei tre studi. In 153 pazienti valutati per gli anticorpi almeno 56 giorni (approssimativamente 7 emivita) dopo la discontinuazione di belatacept, ulteriori 10 (6,5%) hanno sviluppato anticorpi. In generale, i titoli anticorpali sono stati bassi, solitamente non persistenti, e spesso diventavano non rilevabili con la continuazione del trattamento.

Per valutare la presenza di anticorpi neutralizzanti, campioni provenienti da 29 pazienti con confermata attività di legame alla regione modificata dell’antigene 4 associato al linfocita –T citotossico (CTLA–4) della molecola sono stati valutati mediante determinazione in vitro; 8 (27,6%) pazienti hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è chiara.

Autoimmunità

Negli studi clinici principali, il verificarsi di eventi autoimmuni non è stato frequente, essendosi verificato a tassi del 1,7%, 1,7%, e 1,9% entro l’Anno 3 per i gruppi MI, LI, e ciclosporina rispettivamente. Un paziente in trattamento con il regime belatacept MI ha sviluppato la sindrome di Guillain–Barré che ha portato alla sospensione del trattamento e che si è successivamente risolta. Nel complesso, le poche segnalazioni negli gli studi clinici suggeriscono che la prolungata esposizione a belatacept non predispone i pazienti ad un aumentato rischio di sviluppare eventi autoimmuni.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Dosi singole fino 20 mg/kg sono state somministrate senza apparente effetto tossico. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse e di istituire un appropriato trattamento sintomatico.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Settembre 2011 </div>