Dolutegravir/Lamivudina
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Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze. |
Dolutegravir/lamivudina è un'associazione di due farmaci antiretrovirali utilizzata per il trattamento dell'infezione da HIV-1. La combinazione comprende dolutegravir, un inibitore dell'integrasi virale, e Lamivudina, un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa. La specialità commerciale di riferimento è Dovato, indicata per pazienti selezionati nei quali non sia nota o sospettata una resistenza ai due principi attivi.
| Caratteristica | Informazioni |
|---|---|
| Principio attivo | Dolutegravir 50 mg e Lamivudina 300 mg |
| Classe farmacologica | Antivirali; inibitore dell'integrasi dell'HIV e inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa |
| Principali specialità | Dovato |
| Indicazioni autorizzate in Italia | Trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso di almeno 40 kg, senza resistenza nota o sospetta agli inibitori dell'integrasi o alla lamivudina |
| Meccanismo d'azione | Inibizione di due enzimi essenziali per la replicazione dell'HIV: integrasi e trascrittasi inversa |
| Forme farmaceutiche | Compresse rivestite con film |
| Dosaggio | Una compressa da 50 mg/300 mg una volta al giorno |
| Emivita | Dolutegravir: circa 14 ore; lamivudina: circa 5–7 ore |
| Effetti indesiderati comuni | Cefalea, insonnia, nausea, diarrea e possibile aumento degli enzimi epatici |
| Rischi principali | Reazioni di ipersensibilità, tossicità epatica, riacutizzazione dell'epatite B dopo sospensione e possibili alterazioni ematologiche correlate alla lamivudina |
| Regime di fornitura | Medicinale soggetto a prescrizione e a impiego specialistico; verificare la classificazione della confezione in Italia |
SPECIALITÀModifica
DOLUTEGRAVIR/LAMIVUDINA
- Dovato
- 30 compresse rivestite con film da 50 mg/300 mg.
- Confezione multipla da 90 compresse rivestite con film da 50 mg/300 mg.
MECCANISMO D'AZIONEModifica
DolutegravirModifica
Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV, enzima che permette l'inserimento del DNA virale nel genoma della cellula ospite. Il farmaco si lega al sito catalitico dell'enzima e interferisce con il trasferimento del filamento di DNA virale, impedendo una fase essenziale della replicazione.
LamivudinaModifica
La Lamivudina viene convertita intracellularmente nella forma attiva trifosfato. Questa compete con i nucleosidi naturali durante la sintesi del DNA virale mediata dalla trascrittasi inversa. Una volta incorporata nella catena nascente, determina l'interruzione dell'allungamento del DNA.
Vantaggi dell'associazioneModifica
L'impiego di due principi attivi con bersagli differenti permette di sopprimere la replicazione virale attraverso due meccanismi complementari. La combinazione è considerata un regime completo per pazienti selezionati, ma non è appropriata quando esiste una resistenza rilevante a uno dei componenti o quando sono presenti condizioni cliniche che richiedono un diverso regime antiretrovirale.
Il trattamento riduce la carica virale e contribuisce al mantenimento della funzione immunitaria, ma non elimina definitivamente l'HIV dall'organismo.
INDICAZIONIModifica
Infezione da HIV-1Modifica
Dovato è indicato per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla lamivudina.
Può essere utilizzato in pazienti che iniziano una terapia antiretrovirale oppure, in circostanze appropriate, per sostituire un regime già efficace in pazienti con soppressione virologica stabile, senza precedenti fallimenti terapeutici rilevanti e senza resistenze note ai componenti.
La scelta deve tenere conto della storia terapeutica, dei risultati dei test di resistenza, della carica virale, della funzione renale e dell'eventuale presenza di coinfezione da virus dell'epatite B.
CONTROINDICAZIONIModifica
Dovato è controindicato nei seguenti casi:
- Ipersensibilità al dolutegravir, alla lamivudina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
- Associazione con Fampridina (dalfampridina), a causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche e di effetti indesiderati potenzialmente gravi.
La combinazione a dose fissa può inoltre risultare inappropriata quando è necessario modificare separatamente la dose di uno dei componenti, per esempio in presenza di determinate alterazioni della funzione renale o di interazioni farmacologiche.
POSOLOGIAModifica
Adulti e adolescentiModifica
La dose raccomandata è di una compressa di Dovato contenente 50 mg di dolutegravir e 300 mg di Lamivudina, una volta al giorno per via orale.
Negli adolescenti sono richiesti un'età di almeno 12 anni e un peso corporeo di almeno 40 kg, secondo l'indicazione autorizzata in Italia.
Il trattamento deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.
Modalità di assunzioneModifica
Dovato può essere assunto con o senza cibo. La compressa deve essere assunta regolarmente, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora.
Gli antiacidi contenenti cationi polivalenti, come alluminio o magnesio, possono ridurre l'assorbimento del dolutegravir. In generale, questi prodotti devono essere assunti almeno 2 ore dopo oppure 6 ore prima di Dovato.
Gli integratori o i multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio possono essere assunti contemporaneamente a Dovato se assunti con il cibo. A digiuno, è necessario distanziare la loro assunzione secondo le indicazioni previste per il prodotto.
Dose dimenticataModifica
Se il paziente dimentica una dose, deve assumerla appena possibile, purché non sia troppo vicino il momento della dose successiva. Se la dose successiva è prevista entro 4 ore, la dose dimenticata deve essere saltata e il trattamento ripreso all'orario abituale.
Non bisogna assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata.
Insufficienza renaleModifica
Dovato non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, poiché la formulazione fissa non permette di ridurre separatamente la dose di lamivudina.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min, l'esposizione alla lamivudina può aumentare considerevolmente. È necessario monitorare eventuali effetti indesiderati, in particolare alterazioni ematologiche come anemia e neutropenia. Se occorre ridurre la dose di lamivudina, può essere necessario interrompere l'associazione fissa e utilizzare i singoli principi attivi separatamente.
Insufficienza epaticaModifica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata generalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica grave i dati sono limitati e il trattamento richiede una valutazione specialistica.
Dimenticanza, interruzione e sovradosaggioModifica
L'interruzione del trattamento senza indicazione medica può favorire la ripresa della replicazione virale e, in presenza di coinfezione da virus dell'epatite B, una riacutizzazione dell'epatite. In caso di assunzione accidentale di una quantità eccessiva è necessaria una valutazione medica.
EMIVITAModifica
L'emivita terminale del dolutegravir è di circa 14 ore. Il farmaco è metabolizzato soprattutto mediante glucuronidazione, principalmente attraverso UGT1A1, e viene eliminato prevalentemente attraverso le feci.
La lamivudina presenta un'emivita plasmatica terminale di circa 5–7 ore. Viene eliminata in larga parte per via renale come principio attivo immodificato; la sua esposizione aumenta quando la funzione renale è ridotta.
Le differenze nei meccanismi di eliminazione spiegano perché la funzione renale sia particolarmente importante nella valutazione dell'adeguatezza della combinazione a dose fissa.
AVVERTENZEModifica
Resistenza virale e aderenzaModifica
La regolarità dell'assunzione è essenziale per mantenere la soppressione virologica. Interruzioni, dosi ripetutamente dimenticate o un regime non adeguato possono favorire la ripresa della replicazione e la comparsa di resistenze.
Prima di iniziare il trattamento devono essere valutati la storia terapeutica e gli eventuali risultati dei test di resistenza. Dovato non è appropriato quando è nota o sospettata una resistenza clinicamente rilevante alla lamivudina o agli inibitori dell'integrasi.
Coinfezione da virus dell'epatite BModifica
La lamivudina possiede attività anche contro il virus dell'epatite B, ma non costituisce da sola un trattamento adeguato per questa infezione a causa del rischio di selezione di resistenze.
Prima di iniziare Dovato è necessario valutare lo stato dell'infezione da virus dell'epatite B. Nei pazienti con coinfezione può essere necessario un regime antiretrovirale che comprenda medicinali attivi anche contro l'epatite B.
La sospensione della lamivudina nei pazienti con epatite B concomitante può determinare una riacutizzazione dell'epatite, talvolta grave. Dopo un'interruzione, la funzione epatica e i marcatori virologici devono essere monitorati secondo la valutazione specialistica.
Reazioni di ipersensibilitàModifica
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità associate al dolutegravir. Possono manifestarsi con eruzione cutanea, febbre, malessere, affaticamento, dolori muscolari o articolari e, in alcuni casi, alterazioni della funzionalità epatica o coinvolgimento di altri organi.
In presenza di segni suggestivi di una reazione grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve ricevere una valutazione medica urgente.
Funzione epaticaModifica
Sono possibili aumenti degli enzimi epatici e casi di danno epatico. È necessaria particolare cautela nei pazienti con patologie epatiche preesistenti o coinfezione da virus dell'epatite B o C.
Ittero, urine scure, dolore addominale persistente o altri sintomi compatibili con un danno epatico richiedono una valutazione tempestiva.
Funzione renale ed effetti ematologiciModifica
La lamivudina viene eliminata prevalentemente attraverso i reni. Nei pazienti con funzione renale ridotta può aumentare l'esposizione al farmaco e il rischio di effetti indesiderati.
Nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 mL/min è opportuno prestare attenzione a eventuali segni di anemia o neutropenia, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio o medicinali che possono influenzare la produzione delle cellule del sangue.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitariaModifica
Dopo l'inizio di una terapia antiretrovirale efficace, il recupero della funzione immunitaria può rendere manifeste infezioni opportunistiche preesistenti o determinare un peggioramento temporaneo delle loro manifestazioni. Questo fenomeno richiede una valutazione clinica, soprattutto nei pazienti con immunodeficienza avanzata.
Peso e parametri metaboliciModifica
Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi aumenti del peso corporeo e modificazioni dei livelli di glucosio e lipidi nel sangue. Questi cambiamenti possono dipendere sia dal recupero dello stato di salute sia da fattori individuali e dal trattamento.
È opportuno monitorare peso e parametri metabolici in base alle condizioni cliniche del paziente.
Gravidanza e allattamentoModifica
In gravidanza la scelta della terapia deve basarsi sulle raccomandazioni aggiornate e su una valutazione individuale dei benefici e dei rischi. Il trattamento non deve essere sospeso o modificato autonomamente in caso di gravidanza o di pianificazione della stessa.
L'allattamento in presenza di infezione da HIV richiede una valutazione specialistica, poiché sussiste il rischio di trasmissione del virus al bambino e devono essere considerate le raccomandazioni applicabili.
INTERAZIONIModifica
Rifampicina e induttori enzimaticiModifica
Medicinali che inducono gli enzimi coinvolti nel metabolismo del dolutegravir possono ridurne le concentrazioni plasmatiche e compromettere l'efficacia antivirale.
Tra le interazioni clinicamente rilevanti rientrano quelle con:
- Rifampicina.
- Carbamazepina.
- Oxcarbazepina.
- Fenitoina.
- Fenobarbital.
- Iperico.
- Efavirenz.
- Nevirapina.
- Etravirina, se non associata a un regime che ne compensi l'interazione.
- Tipranavir associato a ritonavir.
In alcune di queste situazioni può essere necessario somministrare una dose supplementare di dolutegravir separata da Dovato oppure scegliere un regime alternativo. La gestione deve essere stabilita dallo specialista, poiché non sempre è possibile correggere l'interazione mantenendo la sola compressa a dose fissa.
Antiacidi e integratori mineraliModifica
Gli antiacidi contenenti alluminio o magnesio possono ridurre l'assorbimento del dolutegravir. Devono essere rispettati gli intervalli di somministrazione previsti.
Calcio, ferro e magnesio contenuti negli integratori o nei multivitaminici possono essere assunti insieme a Dovato in determinate condizioni, generalmente con il cibo. A digiuno è necessario distanziare le somministrazioni.
MetforminaModifica
Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche della Metformina interferendo con alcuni trasportatori renali coinvolti nella sua eliminazione.
Quando i due medicinali vengono assunti insieme, può essere necessario rivalutare la dose di metformina all'inizio o alla sospensione di Dovato. È particolarmente importante monitorare la funzione renale, poiché in presenza di insufficienza renale moderata l'aumento dell'esposizione alla metformina può accrescere il rischio di acidosi lattica.
FampridinaModifica
La co-somministrazione con Fampridina (dalfampridina) è controindicata, poiché il dolutegravir può aumentare l'esposizione al medicinale attraverso l'inibizione dei trasportatori renali OCT2 e MATE.
CladribinaModifica
L'associazione con Cladribina non è raccomandata a causa di una possibile riduzione dell'esposizione alla cladribina e di un potenziale impatto sull'efficacia terapeutica.
Altri antiretroviraliModifica
Dovato è concepito come regime completo per il trattamento dell'HIV-1. L'aggiunta di altri antiretrovirali non è generalmente raccomandata senza una specifica indicazione specialistica.
Deve essere evitata la duplicazione non necessaria di dolutegravir, lamivudina o emtricitabina. In caso di passaggio da un altro regime è necessario verificare la composizione della terapia precedente e la presenza di eventuali interazioni.
EFFETTI COLLATERALIModifica
Effetti indesiderati comuniModifica
Gli effetti indesiderati riportati con dolutegravir/lamivudina comprendono:
- Cefalea.
- Insonnia.
- Nausea.
- Diarrea.
- Vomito.
- Dolore addominale.
- Affaticamento.
- Possibili aumenti degli enzimi epatici.
La frequenza e la gravità degli effetti possono variare in base alle caratteristiche del paziente e alla presenza di altre patologie o terapie concomitanti.
Effetti indesiderati importantiModifica
- Reazioni di ipersensibilità: possono comprendere eruzione cutanea, febbre, malessere e interessamento degli organi interni.
- Alterazioni epatiche: sono possibili aumenti delle transaminasi e, raramente, danno epatico clinicamente significativo.
- Alterazioni ematologiche: nei pazienti con funzione renale ridotta può aumentare l'esposizione alla lamivudina e possono comparire o peggiorare anemia e neutropenia.
- Riacutizzazione dell'epatite B: può verificarsi dopo la sospensione della lamivudina nei pazienti con coinfezione.
- Alterazioni metaboliche: durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi aumenti del peso corporeo e variazioni dei livelli di glucosio e lipidi.
Una reazione cutanea associata a febbre, gonfiore del volto, difficoltà respiratoria o sintomi di coinvolgimento epatico richiede una valutazione medica urgente.
CURIOSITÀModifica
- Dovato è un esempio di regime antiretrovirale a due farmaci: combina un inibitore dell'integrasi con un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa, riducendo il numero di principi attivi rispetto a molti regimi tradizionali a tre farmaci.
- La semplificazione terapeutica non è adatta a tutti i pazienti. La presenza di resistenze, precedenti fallimenti virologici o coinfezione da virus dell'epatite B può rendere preferibile un regime diverso.
- La lamivudina è attiva anche contro il virus dell'epatite B, ma l'impiego isolato in questa infezione può selezionare resistenze. Nei pazienti con coinfezione, la scelta e l'interruzione della terapia devono essere gestite con particolare attenzione.
- Il dolutegravir può causare un modesto aumento della creatinina sierica attraverso l'inibizione di trasportatori coinvolti nella secrezione tubulare della creatinina, senza necessariamente ridurre realmente la filtrazione glomerulare. Il dato deve comunque essere interpretato nel contesto clinico, soprattutto quando è presente una malattia renale.