Xagrid capsule 0,5 mg

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Xagrid 0,5 mg capsule rigide.

2 COMPOSIZIONE

Ciascuna capsula rigida contiene 0,5 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato).

Eccipiente(i) con effetti noti

Ciascuna capsula rigida contiene lattosio monoidrato (53,7 mg) e lattosio anidro (65,8 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Una capsula rigida, di colore bianco opaco, contrassegnata con la dicitura S 063.

4.1 INDICAZIONI

Xagrid è indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti a rischio con trombocitemia essenziale (TE), i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l’attuale terapia.

Paziente a rischio

Per paziente a rischio con trombocitemia essenziale si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito:

• Età > 60 anni, oppure
• Conta piastrinica > 1.000 x 109/l, oppure
• Storia di eventi tromboemorragici.

4.2 POSOLOGIA

Il trattamento con Xagrid deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della trombocitemia essenziale.

La dose iniziale di anagrelide consigliata è di 1 mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5 mg/dose).

Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana. Dopo una settimana è possibile titolare la dose, caso per caso, per pervenire alla dose minima efficace per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica al di sotto di 600 x 109/l, e se possibile a un livello fra 150 x 109/l e 400 x 109/l. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell’arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5 mg (vedere paragrafo 4.9). Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10 mg/die.

Controllare regolarmente gli effetti del trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è > 1 mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di trattamento, e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere a una dose stabile di mantenimento. Tipicamente si osserverà un calo della conta piastrinica entro 14 - 21 giorni dall’avvio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti sarà possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l’assunzione di 1 – 3 mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici, vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Le differenze di farmacocinetica osservate tra pazienti anziani e pazienti giovani con TE (vedere paragrafo 5.2) non giustificano l’uso di un diverso regime di trattamento iniziale o di una diversa fase di titolazione della dose per raggiungere un regime di anagrelide ottimizzato per il singolo paziente.

Nella fase di sviluppo clinico circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di età superiore a 60 anni e non è stato necessario modificare specificatamente la dose in base all’età in questi pazienti. Tuttavia, come previsto i pazienti in questa fascia di età presentavano un’incidenza doppia di eventi avversi seri (principalmente di natura cardiaca).

Insufficienza renale

I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa.

Insufficienza epatica

I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per il farmaco, pertanto è prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo. Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

L’esperienza sull’uso di Xagrid nei bambini è limitata; in questo gruppo di pazienti anagrelide deve essere usato con cautela. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

4.3 CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Insufficienza epatica

Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa. Si sconsiglia il trattamento in pazienti con transaminasi elevate (> 5 volte il limite massimo del campo di valori normali) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Insufficienza renale

Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Monitoraggio

La terapia richiede un’attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo (emoglobina e conta leucocitaria e piastrinica) e test della funzionalità epatica (ALT e AST) e renale

(creatinina e azotemia).

Piastrine

Si assisterà a un aumento della conta piastrinica entro 4 giorni dalla sospensione del trattamento con Xagrid capsule. Le piastrine si ripristineranno ai livelli pre-trattamento nel giro di 10 – 14 giorni.

Cardiovascolari

Sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari seri, inclusi casi di cardiomiopatia, cardiomegalia, insufficienza cardiaca congestizia e aritmie cardiache (vedere paragrafo 4.8).

Anagrelide deve essere usata con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia accertata o sospetta. Inoltre, eventi avversi cardiovascolari seri si sono verificati anche in pazienti senza sospetta cardiopatia e con esiti di esame cardiovascolare precedente al trattamento nella norma.

Usare anagrelide solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi.

Anagrelide è un inibitore della AMP fosfodieresterasi III ciclica, e per via degli effetti inotropi positivi si consiglia un esame cardiovascolare pre-trattamento (incluse ulteriori indagini come ecocardiogramma, elettrocardiogramma). Monitorare i pazienti nel corso del trattamento, per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che potrebbero richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari.

Popolazione pediatrica

Si dispone di dati limitati sull’uso di anagrelide nella popolazione pediatrica, pertanto occorre usarlo con cautela in questo particolare gruppo di pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Interazioni cliniche di rilievo

Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III c-AMP dipendente (PDE III). Si sconsiglia l’uso concomitante di anagrelide e altri inibitori PDEIII, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo.

Eccipienti

Xagrid contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o insufficiente assorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 INTERAZIONI

Si sono effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali.

Interazioni farmacologiche: effetti di altre sostanze su anagrelide

• Anagrelide è metabolizzato principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da numerosi medicinali, tra cui anche fluvoxamina e omeprazolo e teoricamente questi farmaci potrebbero avere effetti negativi sulla clearance di anagrelide.
• Studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche di anagrelide.

Interazioni farmacologiche: effetti di anagrelide su altre sostanze

• Anagrelide dimostra una scarsa attività inibitoria nei riguardi del complesso enzimatico CYP1A2 e ciò potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicinali somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, p.es. la teofillina.
• Anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effetti di medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide.
• Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e warfarin.
• Alle dosi consigliate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, anagrelide potrebbe potenziare l’effetto di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l’acido acetilsalicilico.
• Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acido acetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di ciascun farmaco, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti con TE, trattati in concomitanza con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto, prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia.
• Anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in taluni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi ormonali orali.

Interazioni alimentari

• L’assunzione di alimenti ritarda l’assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l’esposizione sistemica.
• Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l’uso di anagrelide.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con anagrelide.

Gravidanza

Non si dispone di dati adeguati sull’uso di anagrelide nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è conosciuto. Pertanto, Xagrid non è raccomandato durante la gravidanza.

Se Xagrid viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre usa il medicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se anagrelide cloridrato/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Xagrid.

Fertilità

Non sono disponibili dati di fertilità su anagrelide.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

In fase di sviluppo clinico si sono riferiti comunemente capogiri. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli o adoperare macchinari mentre prendono Xagrid, se avvertono capogiri.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Si è esaminata la sicurezza di anagrelide in 4 studi clinici in aperto. 3 di questi studi hanno valutato la sicurezza per 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. Nell’ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni.

In un successivo studio, è stata valutata la sicurezza su 3.660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide. In questo particolare studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 5 anni.

Le reazioni avverse legate al medicinale e riferite con maggiore frequenza erano cefalea (in circa il 14% dei pazienti), palpitazioni (in circa il 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6% circa dei pazienti) e diarrea (nel 5%). Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III). La titolazione graduale della dose potrebbe aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2).

Riassunto tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse derivate da studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella seguente. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, sono elencate sotto i seguenti titoli: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per secondo MedDRA	Frequenza delle reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia Pancitopenia Ecchimosi Emorragia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ritenzione di liquidi	Edema Calo ponderale	Aumento ponderale
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiri	Parestesia Insonnia Stati depressivi Stati confusionali Ipoestesia Nervosismo Secchezza delle fauci Amnesia	Sonnolenza Anormalità della coordinazione Disartria Emicrania
Patologie dell’occhio				Anormalità visive Diplopia
Patologie dell'orecchio e del labirinto				Tinnito
Patologie cardiache		Palpitazioni Tachicardia	Insufficienza cardiaca congestizia Ipertensione Aritmia Fibrillazione atriale Tachicardia sopraventricolare Tachicardia ventricolare Sincope	Angina pectoris Infarto miocardico Cardiomegalia Cardiomiopatia Versamento pericardico Vasodilatazione Ipotensione posturale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea Epistassi Versamento pleurico Polmonite	Ipertensione polmonare Infiltrati polmonari	Alveolite allergica, incluse pneumopatia interstiziale e polmonite
Patologie gastrointestinali		Nausea Diarrea Dolori addominali Flatulenza Vomito	Dispepsia Anoressia Pancreatite Stipsi Emorragia gastrointestinale Disturbi gastrointestinali	Colite Gastrite Sanguinamento gengivale
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli degli enzimi epatici		Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzioni cutanee	Alopecia Depigmentazione cutanea Prurito	Cute secca
Patologie 'del sistema muscoloscheletrico  e del tessuto connettivo			Mialgia Artralgia Dolore lombare
Patologie renali e urinarie			Impotenza	Nicturia Insufficienza renale	Nefrite tubulo- interstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Fatica	Dolore toracico Debolezza Brividi Malessere Stati febbrili	Astenia Dolore Sindrome simil- influenzale
Esami diagnostici				Aumento della creatinina ematica

4.9 SOVRADOSAGGIO

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio intenzionale con anagrelide. I sintomi riferiti includono tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo.

Se somministrato a dosi maggiori di quelle raccomandate, Xagrid ha causato calo della pressione arteriosa, occasionalmente accompagnato da ipotensione. Una singola dose di 5 mg di anagrelide può causare un calo della pressione accompagnato solitamente da capogiri.

Non si è identificato uno specifico antidoto per anagrelide. Nell’eventualità di sovradosaggio è necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, incluso il monitoraggio della conta piastrinica per la trombocitopenia. Ridurre la dose o sospendere la somministrazione, se del caso, fino al ripristino della conta piastrinica entro l’intervallo di valori normali.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: 05/2013