Fluconazolo generico capsule

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

FLUCONAZOLO SANDOZ 50 mg capsule rigide

FLUCONAZOLO SANDOZ 100 mg capsule rigide

FLUCONAZOLO SANDOZ 150 mg capsule rigide

FLUCONAZOLO SANDOZ 200 mg capsule rigide

2 COMPOSIZIONE

Fluconazolo Sandoz 50 mg capsule rigide: ciascuna capsula contiene 50 mg di fluconazolo

Fluconazolo Sandoz 100 mg capsule rigide:ciascuna capsula contiene 100 mg di fluconazolo

Fluconazolo Sandoz 150 mg capsule rigide: ciascuna capsula contiene 150 mg di fluconazolo

Fluconazolo Sandoz 200 mg capsule rigide: ciascuna capsula contiene 200 mg di fluconazolo

Per la lista completa degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide.

Fluconazolo Sandoz 50 mg capsule: capsula rigida n. 4 di colore bianco/azzurro opaco Fluconazolo Sandoz 100 mg capsule : capsula rigida n. 2 di colore bianco/blu opaco Fluconazolo Sandoz 150 mg capsule: capsula rigida n. 1 di colore bianco opaco Fluconazolo Sandoz 200 mg capsule: capsula rigida n. 0 di colore azzurro/blu opaco

4.1 INDICAZIONI

Fluconazolo Sandoz è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni se causate da un fungo che sia o è probabile che sia suscettibile al fluconazolo:

• Trattamento della candidosi vaginale acuta o ricorrente;
• Candidosi delle mucose (per es. candidosi orofaringea e candidosi esofagea), anche in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a malattie maligne o a Sindrome da Immunodeficienza Acquisita;
• Trattamento della candidosi sistemica profonda;
• Profilassi della candidosi orofaringea in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia;
• Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo o altre cause di immunosopressione;
• Prevenzione delle recidive della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS;
• Trattamento della meningite criptococcica. (I dati indicano che in una parte dei pazienti affetti da meningite criptococcica la risposta micologica alla terapia con fluconazolo è più lenta che alla terapia con amfotericina B in combinazione con flucitosina. Questo fatto deve essere tenuto in considerazione nella scelta per il trattamento dei pazienti affetti da meningite criptococcica grave.);
• Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS.

A seconda della gravità della malattia e della condizione clinica dei pazienti potrebbe essere richiesta la somministrazione endovenosa.

Non è necessario modificare la dose giornaliera nel passaggio dalla via di somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa.

Si consiglia di attenersi a linee guida ufficiali, per es. le raccomandazioni nazionali per l’utilizzo e la prescrizione appropriata di antimicotici.

4.2 POSOLOGIA

La dose giornaliera di fluconazolo deve essere basata sulla natura e gravità dell’infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidosi vaginale risponde alla terapia con dose singola. La terapia per questi tipi di infezioni che richiedono un trattamento con dosi multiple deve proseguire fino a quando i parametri clinici o i test di laboratorio non indicano che l’infezione micotica attiva è risolta. Un periodo inadeguato di trattamento può portare alla recidiva dell’infezione attiva.

I pazienti affetti da AIDS e da meningite criptococcica o candidosi orofaringea ricorrente usualmente richiedono una terapia di mantenimento per prevenire le recidive.

Adulti

• Trattamento della candidosi vaginale: 150 mg di fluconazolo in somministrazione unica;
• Nel trattamento della candidosi orofaringea, anche nei pazienti immunodepressi, la dose usuale è 50 mg una volta al giorno per 7-14 giorni; in alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 100 mg. In pazienti gravemente immunodepressi, se necessario, il trattamento può essere prolungato.
• Nel trattamento della candidosi esofagea la dose usuale è 50 mg al giorno; in alcuni casi può essere necessaria una dose maggiore, fino a 200 mg;
• Nel trattamento della candidosi sistemica profonda la dose usuale è 400 mg il primo giorno, seguita da 200 mg al giorno. A seconda della risposta clinica si può aumentare la dose fino a 400 mg al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica;
• Nella profilassi della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS e in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia la dose è 50 mg al giorno, ma in pazienti considerati a rischio di gravi infezioni recidivanti può essere somministrata una dose giornaliera maggiore, pari a 100 mg;
• La profilassi con fluconazolo deve essere iniziata in tempo prima che si manifesti la neutropenia. Il trattamento deve essere continuato per ulteriori sette giornidopo che il conteggio neutrofilo è aumentato oltre il valore di 1x109/l.
• Nella profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo la dose è 400 mg al giorno;
• Per la meningite criptococcica la dose usuale è 400 mg il primo giorno, seguita da 200-400 mg una volta al giorno. La durata della terapia per la meningite criptococcica dipende dalla risposta clinica e micologica, ma generalmente dura almeno 6-8 settimane;
• Nella prevenzione di recidive di meningite criptococcica in pazienti affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento completo con dosi piene, può essere somministrata una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo a tempo indeterminato.

Bambini dai 6 anni di età

L’utilizzo di Fluconazolo Sandoz capsule è limitato ai bambini dai 6 anni di età e oltre; per i bambini di età inferiore le forme farmaceutiche solide per via orale sono meno adatte e con il più basso dosaggio disponibile non è sempre possibile somministrare la dose consigliata. Come per le infezioni simili negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo è somministrato una volta al giorno.

1. Per il trattamento della candidosi vaginale: 6 mg/kg/die di fluconazolo in dose singola.
2. La dose consigliata per la candidosi orofaringea, anche nei pazienti con disturbi della funzione immunitaria, è 3 mg/kg/die per 7-14 giorni. Il primo giorno può essere somministrata una dose iniziale di 6 mg/kg al fine di raggiungere più rapidamente i livelli allo stato stazionario.
3. Per il trattamento della candidosi esofagea la dose usuale è 3 mg/kg/die; talvolta può essere necessaria una dose maggiore fino a 6 mg/kg/die;
4. Per il trattamento della candidosi sistemica profonda in pazienti immunodepressi la dose deve essere 6-12 mg/kg/die a seconda della risposta clinica e micologica. Anche la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica;
5. Per la profilassi della candidosi orofaringea in pazienti affetti da AIDS e in pazienti con neutropenia secondaria a chemioterapia citotossica o radioterapia la dose è 3 mg/kg/die, ma in pazienti considerati a rischio di gravi infezioni recidivanti può essere somministrata una dose maggiore di 6 mg/kg/die;
6. Per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia secondaria a trapianti di midollo osseo la dose è 12 mg/kg/die;
7. Per la meningite criptococcica la dose consigliata è 6-12 mg/kg/die a seconda della gravità dell’infezione. La durata della terapia dipende dalla risposta clinica e micologica, ma generalmente dura almeno 6-8 settimane.
8. Per la prevenzione di recidive di meningite criptococcica in bambini affetti da AIDS che hanno ricevuto un trattamento completo con dosi piene, il fluconazolo può essere somministrato, a tempo indeterminato, in una dose di 6 mg/kg/die.

Bambini con compromissione della funzionalità renale: vedere Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Anziani

Deve essere somministrata la dose normalmente consigliata se non ci sono evidenze di compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Il fluconazolo viene eliminato prevalentemente nell’urina come farmaco immodificato. Nella terapia con unica somministrazione non sono necessari aggiustamenti posologici.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (anche nei bambini) che ricevono dosi ripetute, può essere somministrata la normale dose iniziale da 50 a 400 mg. Dopo questa somministrazione, la dose giornaliera (a seconda dell’indicazione) si basa sulla seguente tabella:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuale di dose consigliata
> 50	100%
≤50 (nessuna dialisi)	50%
Dialisi regolare	100% dopo ogni dialisi

4.3 CONTROINDICAZIONI

Il fluconazolo non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al farmaco, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri derivati azolici.

La cosomministrazione con terfenadina è controindicata in pazienti in terapia con fluconazolo a dosi multiple di 400 mg al giorno o più elevate, sulla base dei risultati di studi di interazione a dosi multiple.

La somministrazione concomitante di fluconazolo con altri farmaci associati al prolungamento dell’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 come la cisapride, astemizolo, pimozide e chinidina è controindicata nei pazienti trattati con fluconazolo (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione ).

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con disfunzione epatica (vedere anche paragrafo 4.2).

Il fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, compresi quelli fatali, soprattutto in pazienti con gravi patologie sottostanti. Non è stata osservata alcuna chiara relazione tra epatotossicità e dose giornaliera di fluconazolo, durata del trattamento, sesso o età del paziente. L’epatotossicità del fluconazolo è stata solitamemnte reversibile all’interruzione della terapia.

Pazienti che sviluppano anomalie dei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere monitorati per lo sviluppo di danni epatici più gravi. La terapia con fluconazolo deve essere interrotta in caso di segni e sintomi associati alla malattia epatica attribuibili a fluconazolo.

Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono maggiormente predisposti a sviluppare gravi reazioni cutanee a molti farmaci. Se un paziente trattato per un’infezione fungina superficiale sviluppa una eruzione cutanea considerara attribuibile al fluconazolo, è necessario interrompere la terapia. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano reazioni cutanee devono essere attentamente monitoratie la terapia con fluconazolo deve essere interrotta se si sviluppano lesioni bollose o eritema multiforme.

La cosomministrazione di fluconazolo a dosi inferiori di 400 mg al giorno con terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione)

Raramente sono state riportate reazioni anafilattiche, come per altri azoli.

Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati con prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma. Durante la fase di sorveglianza post-marketing sono stati riportati rari casi di prolungamento del QT e di torsioni di punta in pazienti che assumono fluconazolo. Queste segnalazioni includono pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattia cardiaca strutturale, anomalie del bilancio elettrolitico e terapie concomitanti che possono aver contribuito.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con tali condizioni potenzialmente proaritmiche.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con disfunzione renale (vedere anche paragrafo 4.2).

Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 2C9 ed un moderato inibitore del CYP3A4. I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo ed un medicinale con indice terapeutico basso (o ristretto) e metabolizzato da CYP2C9 o CYP3A4 devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Fluconazolo Sandoz contiene lattosio e non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

4.5 INTERAZIONI

L’uso concomitante con i seguenti medicinali sono controindicate:

Cisapride: sono stati riportati eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la cosomministrazione di fluconazolo 200 mg al giorno e cisapride 20 mg quattro volte al giorno ha portato ad un incremento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed al prolungamento dell’intervallo QT.Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Terfenadina: a causa della comparsa di gravi disritmie cardiache secondarie a prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con azoli e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio condotto con una somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio in cui sono stati somministrati 400 mg e 800 mg di fluconazolo al giorno ha dimostrato che il fluconazolo alla dose di 400 mg o più al giorno aumenta in modo significativo i livelli plasmatici di terfenadina, quando i due medicinali sono assunti contemporaneamente. È controindicato il trattamento concomitante con terfenadina e fluconazolo a dosi di 400 mg o più (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Nella cosomministrazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg con terfenadina, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo potrebbe diminuire la clearance di astemizolo. Lil conseguente aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e rari casi di torsioni di punta. La cosomministrazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide: sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la co-somministrazione di fluconazolo e pimozide potrebbe provocare l’inibizione del metabolismo di pimozide. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e rari casi di torsioni di punta. La cosomministrazione di fluconazolo e pimozide è controindicata.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali non è raccomandato:

Eritromicina: l’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina è potenzialmente in grado di aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta) e, di conseguenza, quello di morte cardiaca improvvisa (arresto cardiaco). Questa combinazione deve essere evitata.

L’uso concomitante dei seguenti medicinali prevede la necessità di adottare precauzioni ed effettuare aggiustamenti posologici

Effetto di altri medicinali su fluconazolo

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica la co-somministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani trattati con fluconazolo ha portato ad un aumento del 40% delle concentrazioni plasmatiche di fluconazolo. Un effetto di tale entità non necessita di una modifica del regime posologico di fluconazolo nei pazienti trattati in concomitanza con diuretici, sebbene il medico deve tener presente ciò.

Rifampicina: l’assunzione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha provocato una riduzione del 25% dell’AUC e una riduzione del 20% dell’emivita di fluconazolo. Nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina deve essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo.

Effetto di fluconazolo su altri medicinali

Fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP), nonché un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate, elencate di seguito, sussiste il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4, se questi vengono somministrati contemporaneamente a fluconazolo. Occorre pertanto prestare cautela nella somministrazione di queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’effetto di inibizione enzimatica di fluconazolo può persistere 4-5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo, a causa della lunga emivita di quest’ultimo (vedere paragrafo 4.3).

Alfentanil: in uno uno studio è stata osservata una riduzione della clearance e del volume di distribuzione come pure un prolungamento della T½ di alfentanil in seguito alla somministrazione concomitante con fluconazolo. Un possibile meccanismo d’azione è costituito dall’inibizione del CYP3A4 da parte di fluconazolo. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: fluconazolo aumenta gli effetti di amitriptilina e nortriptilina. Dovrebbero essere misurati i livelli di 5-nortriptilina e/o di S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Se necessario, il dosaggio di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.

Amfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B a topi infetti, in condizioni normali e di immunosoppressione, ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto additivo antimicotico nel caso di infezione sistemica con C. albicans, nessuna interazione nel caso di infezione intracranica con Cryptococcus neoformans e antagonismo dei due farmaci nel caso di infezione sistemica con A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: nel corso di uno studio di interazione, in seguito alla somministrazione di warfarina in pazienti sani di sesso maschile fluconazolo ha aumentato il tempo di protrombina (12%). Nel corso della fase post-marketing, come per altri antimicotici azolici, nei pazienti trattati con fluconazolo in concomitanza con warfarina sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena), in associazione con un aumento del tempo di protrombina. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di warfarina.

Azitromicina: uno studio open label, randomizzato, con cross-over a tre fasi condotto su 18 soggetti sani ha valutato l’effetto di una singola dose orale di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una singola dose orale di 800 mg di fluconazolo, nonché gli effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina. Non si è verificata alcuna significativa interazione farmacocinetica tra fluconazolo e azitromicina.

Benzodiazepine (a breve durata d’azione): in seguito alla somministrazione orale di midazolam, fluconazolo ha incrementato considerevolmente le concentrazioni di midazolam e gli effetti psicomotori. Questo effetto su midazolam sembra essere più pronunciato in seguito alla somministrazione orale di fluconazolo, rispetto a quella endovenosa. Qualora si rendesse necessaria una terapia concomitante con benzodiazepine nei pazienti trattati con fluconazolo, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio delle benzodiazepine e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati.

A causa dell’inibizione del metabolismo di triazolam, fluconazolo aumenta l’AUC di triazolam (singola dose) di circa il 50%, la Cmax del 20-32% e la t½ del 25-50%. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di triazolam.

Carbamazepina: fluconazolo inibisce il metabolismo di carbamazepina ed è stato osservato un aumento delle concentrazioni sieriche di carbamazepina pari al 30%. Esiste il rischio che si sviluppi tossicità da carbamazepina. A seconda dei valori delle concentrazioni e dell’effetto, può essere necessario aggiustare il dosaggio di carbamazepina.

Bloccanti dei canali del calcio (calcioantagonisti): alcuni calcioantagonisti diidropiridinici (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica dei calcioantagonisti. Si raccomanda un monitoraggio frequente per gli eventi avversi.

Celecoxib: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Nel trattamento concomitante con fluconazolo può essere necessario dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclosporina: fluconazolo aumenta in modo significativo le concentrazioni e l’AUC di ciclosporina. Questa combinazione può essere utilizzata riducendo il dosaggio di ciclosporina, in funzione delle sue concentrazioni.

Ciclofosfamide: la terapia combinata con ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli sierici di bilirubina e di creatinina. La combinazione può essere utilizzata tenendo conto del rischio di un aumento dei livelli sierici di bilirubina e di creatinina.

Fentanil: è stato segnalato un caso fatale di possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. L’autore ha ritenuto che il paziente fosse deceduto per intossicazione da fentanil. Inoltre, in uno studio randomizzato con cross-over condotto su dodici volontari sani, è stato dimostrato che fluconazolo ritarda in modo significativo l’eliminazione di fentanil. Concentrazioni elevate di fentanil possono provocare depressione respiratoria.

Alofantrina: a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4, fluconazolo è in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di alofantrina.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: il rischio di miopatia e di rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di fluconazolo e di inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o dal CYP2C9, come fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per sintomi di miopatia e di rabdomiolisi e i livelli di creatinchinasi devono essere monitorati. Se si osserva un marcato aumento dei livelli di creatinchinasi o nel caso di diagnosi o sospetto di miopatia o rabdomiolisi, la terapia con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta.

Losartan: fluconazolo inibisce la conversione di losartan nel suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è responsabile della maggior parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II, che avviene in corso di trattamento con losartan. È necessario monitorare in modo continuo la pressione sanguigna del paziente.

Metadone: fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di metadone. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): la Cmax e l’AUC di flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando flurbiprofene è stato somministrato in concomitanza con fluconazolo rispetto alla somministrazione in monoterapia. Analogamente, quando fluconazolo è stato somministrato in concomitanza con ibuprofene racemo (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto alla somministrazione di ibuprofene racemo in monoterapia.

Sebbene questo effetto non sia stato specificamente studiato, fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (per esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio frequente per eventi avversi e tossicità correlata ai FANS. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei FANS.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con un contraccettivo orale combinato, utilizzando dosi multiple di fluconazolo. Nello studio effettuato con 50 mg di fluconazolo non si sono verificati effetti rilevanti sui livelli ormonali, mentre in quello condotto con dosi giornaliere di 200 mg le AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel sono aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. È pertanto improbabile che la somministrazione di dosi ripetute di fluconazolo a questi dosaggi possa influire sull’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Fenitoina: fluconazolo inibisce il metabolismo epatico di fenitoina. Durante la co-somministrazione è necessario monitoRari i livelli di concentrazione sierica di fenitoina, allo scopo di evitareeffetti tossici correlati a fenitoina.

Prednisone: è stato segnalato il caso di un paziente sottoposto a trapianto di fegato in trattamento con prednisone il quale, al momento dell’interruzione di un ciclo di trattamento con fluconazolo della durata di tre mesi, ha sviluppato insufficienza corticosurrenale acuta. L’interruzione del trattamento con fluconazolo ha probabilmente provocato un aumento dell’attività del CYP3A4, il che ha determinato un incremento del metabolismo di prednisone. All’atto dell’interruzione della terapia con fluconazolo i pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per segni di insufficienza corticosurrenalica.

Rifabutina: fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche di rifabutina, provocando un aumento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Nei pazienti ai quali erano stati co-somministrati fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nell’ambito di una terapia combinata è necessario prendere in considerazione i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saquinavir: fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% e ne riduce la clearance di circa il 50%, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di saquinavir.

Sirolimus: fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus, presumibilmente mediante inibizione del metabolismo di sirolimus attraverso il CYP3A4 e la P-glicoproteina. Questa combinazione può essere utilizzata aggiustando il dosaggio di sirolimus in funzione del rapporto effetto/concentrazione.

Sulfaniluree: è stato dimostrato che fluconazolo prolunga l’emivita plasmatica delle sulfaniluree (per esempio clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) somministrate contemporaneamente per via orale in volontari sani. Durante la somministrazione concomitante si raccomandano un monitoraggio frequente della glicemia e un’adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.

Tacrolimus: a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino, fluconazolo può aumentare fino a 5 volte le concentrazioni sieriche di tacrolimus somministrato per via orale. Quando tacrolimus è stato somministrato per via endovenosa non è stata osservata alcuna alterazione farmacocinetica significativa. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Il dosaggio di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in funzione della concentrazione di tacrolimus.

Teofillina: nel corso di uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha provocato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media di teofillina. I pazienti che ricevono dosi elevate di teofillina o che sono altrimenti a rischio aumentato di tossicità da teofillina devono essere monitorati per segni di tossicità da teofillina mentre ricevono fluconazolo. Se si sviluppano segni di tossicità la terapia deve essere modificata.

Alcaloidi della vinca: anche se questo effetto non è stato studiato, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (per esempio vincristina e vinblastina) e provocare neurotossicità, forse a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: in un caso segnalato, quello di un paziente in terapia combinata con acido all-trans- retinoico (una forma acida di vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al SNC, in forma di pseudotumour cerebri, che sono scomparsi dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. Questa combinazione può essere utilizzata, ma deve essere tenuta in considerazione l’incidenza di effetti indesiderati correlati al SNC.

Zidovudina: a causa di una diminuzione di circa il 45% della clearance di zidovudina somministrata per via orale, fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’85% e del 75%. Analogamente, in seguito alla terapia combinata con fluconazolo l’emivita di zidovudina è risultata prolungata di circa il 128%. I pazienti trattati con questa combinazione devono essere monitorati per lo sviluppo di reazioni avverse correlate a zidovudina. Si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio di zidovudina.

Studi di interazione hanno dimostrato l’assenza di alterazioni clinicamente significative nell’assorbimento di fluconazolo assunto per via orale unitamente al cibo, a cimetidina, ad antiacidi o dopo irradiazione corporea totale in seguito a trapianto di midollo osseo.

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza

Dati raccolti in diverse centinaia di donne gravide trattate con dosi standard (inferiori a 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato in dose singola o ripetuta nel corso del primo trimestre di gravidanza, non evidenziano effetti indesiderati sul feto.

Sono stati riportati casi di anomalie congenite multiple nei neonati le cui madri erano state trattate per almeno 3 mesi o più con dosi elevate (400-800 mg/die) di fluconazolo per coccidioidomicosi. Il rapporto tra l’utilizzo di fluconazolo e questi eventi non è chiaro.

Studi sugli animali hanno evidenziato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3).

L’uso in gravidanza deve essere evitato, tranne nel caso di pazienti con infezioni micotiche gravi o potenzialmente pericolose per la vita, nelle quali fluconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto.

Allattamento

Fluconazolo viene rilevato nel latte materno a concentrazioni simili a quelle plasmatiche, pertanto il suo uso nelle madri che allattano al seno non è raccomandato.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Durante la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari si deve tenere in considerazione l’insorgenza occasionale di capogiri o convulsioni.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Fluconazolo è in genere ben tollerato.

In alcuni pazienti, in particolare quelli con gravi patologie di base come AIDS e tumore, durante il trattamento con fluconazolo e farmaci correlati sono state osservate variazioni nei risultati dei test di funzionalità renale ed ematologica e alterazioni epatiche (vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego), ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento non sono certi.

In corso di trattamento con fluconazolo sono stati osservati e segnalati gli effetti indesiderati elencati di seguito, con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (>1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetti indesiderati
Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro	Agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	Ipokaliemia
	Raro	Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici	Non comune	Insonnia, sonnolenza
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
	Non comune	Convulsioni, capogiri, parestesia, alterazione del gusto
	Raro	Tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Vertigini
Patologie cardiache	Raro	Torsioni di punta, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie gastrointestinali	Comuni	Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
	Non comuni	Dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari	Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina sierica
	Non comune	Colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina
	Raro	Insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash
	Non comune	Prurito, orticaria, aumento della sudorazione, eruzioni da farmaco
	Raro	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Affaticamento, malessere, astenia, febbre

Popolazione pediatrica

Il tipo e l’incidenza degli effetti indesiderati e delle anomalie di laboratorio registrate durante le prove cliniche pediatriche sono state comparabili a quelle osservate negli adulti.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Sono state segnalazioni di sovradosaggio con fluconazolo ein concomitanza episodi di allucinazioni e di comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio può essere opportuno effettuare un trattamento sintomatico (con misure di sostegno e lavanda gastrica, se necessario).

Fluconazolo viene principalmente secreto nelle urine; la diuresi forzata aumenterebbe probabilmente la velocità di eliminazione. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce i livelli plasmatici di circa il 50%.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Maggio 2010 </div>