Arzerra

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Arzerra 1.000 mg concentrato per soluzione per infusione.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml di concentrato contiene 20 mg di ofatumumab.

Ogni flaconcino contiene 1.000 mg di ofatumumab in 50 ml.

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto in una linea cellulare murina ricombinante (NS0). Eccipiente(i) con effetti noti:

Questo medicinale contiene 34,8 mg di sodio in una dose di 300 mg e 232 mg di sodio in una dose di 2.000 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Liquido da limpido a opalescente, da incolore a giallo pallido.

INFORMAZIONI CLINICHE

1. Indicazioni terapeutiche

Arzerra è indicato nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab.

Posologia e modo di somministrazione

Arzerra deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali ed in un ambiente dove strutture di rianimazione siano immediatamente disponibili.

Pre-trattamento

I pazienti devono essere pre-trattati da 30 minuti a 2 ore prima dell’infusione di Arzerra in base al seguente schema posologico:

Numero di infusioni (dose)	Dose di corticosteroide per via endovenosa	Dose di analgesico	Dose di antistaminico
1 (300 mg)	Equivalente a 100 mg di prednisolone	Equivalente a 1.000 mg di paracetamolo	Equivalente a 10 mg di cetirizina
2 (2.000 mg)	Equivalente a 100 mg di prednisolone	Equivalente a 1.000 mg di paracetamolo	Equivalente a 10 mg di cetirizina
3-8 (2.000 mg)	Equivalente a 0-100 mg di prednisolone a)	Equivalente a 1.000 mg di paracetamolo	Equivalente a 10 mg di cetirizina
9 (2.000 mg)	Equivalente a 100 mg di prednisolone	Equivalente a 1.000 mg di paracetamolo	Equivalente a 10 mg di cetirizina

10-12 (2.000 mg)	Equivalente a 50-100 mg di prednisolone b)	Equivalente a 1.000 mg di paracetamolo	Equivalente a 10 mg di cetirizina
Se la seconda infusione è completata senza una grave reazione avversa al farmaco, la dose può essere ridotta a discrezione del medico. Se la nona infusione è completata senza una grave reazione avversa al farmaco, la dose può essere ridotta a discrezione del medico.

Posologia

La dose raccomandata è di 300 mg di ofatumumab per la prima infusione e 2.000 mg di ofatumumab per tutte le infusioni successive. Lo schema infusionale è di 8 infusioni settimanali consecutive, seguite, 4-5 settimane più tardi, da 4 infusioni mensili consecutive (ovvero ogni 4 settimane).

Prima e seconda infusione

La velocità iniziale della prima e della seconda infusione di Arzerra deve essere di 12 ml/ora. Durante l’infusione, la velocità deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 200 ml/ora (vedere paragrafo 6.6).

Infusioni successive

Se la seconda infusione è stata completata senza gravi reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate all’infusione, le restanti infusioni possono iniziare ad una velocità di 25 ml/ora che deve essere raddoppiata ogni 30 minuti fino

ad un massimo di 400 ml/ora (vedere paragrafo 6.6).

Modificazione della dose e re-inizio della terapia

Le ADR correlate all’infusione possono richiedere velocità di infusione più lente.

• In caso di ADR da lieve a moderata, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata alla metà della velocità infusionale al momento dell’interruzione, quando la condizione del paziente è stabile. Se la velocità di infusione non era stata aumentata dalla velocità iniziale di 12 ml/ora prima dell'interruzione a causa di una ADR, l’infusione deve essere re-iniziata a 12 ml/ora, la velocità iniziale standard di infusione. La velocità dell’infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando il raddoppiamento della velocità ogni

30 minuti).

• In caso di una ADR grave, l’infusione deve essere interrotta e re-iniziata a 12 ml/ora, quando la condizione del paziente è stabile. La velocità dell’infusione può continuare ad essere aumentata secondo le procedure standard, a discrezione del medico e in base alla tolleranza del paziente (non superando il raddoppiamento della velocità ogni 30 minuti).

Popolazione pediatrica

L’uso di Arzerra non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza e/o sull’efficacia.

Anziani

Non sono state osservate differenze sostanziali nella sicurezza e nell’efficacia correlate all’età. In base ai dati disponibili di sicurezza ed efficacia, non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi formali con Arzerra in pazienti con insufficienza renale. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per l’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min)

(vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi formali con Arzerra in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia è improbabile che pazienti con insufficienza epatica richiedano una modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Metodo di somministrazione

Arzerra deve essere somministrato per infusione endovenosa e deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Controindicazioni

Ipersensibilità ad ofatumumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni da infusione

Ofatumumab è stato associato a reazioni da infusione che hanno portato alla sospensione temporanea del trattamento o all’interruzione del trattamento. Il pre-trattamento attenua le reazioni da infusione ma queste possono ancora presentarsi, soprattutto durante la prima infusione. Le reazioni da infusione possono includere eventi anafilattoidi, eventi cardiaci, brividi/rigidità, tosse, sindrome da rilascio di citochine, diarrea, dispnea, affaticamento, arrossamento, ipertensione, ipotensione, nausea, dolore, piressia, eruzione cutanea e orticaria. Anche con il pre-trattamento, sono state riportate reazioni gravi, inclusa sindrome da rilascio di citochine, a seguito dell’utilizzo di ofatumumab. In caso di gravi reazioni da infusione, deve essere interrotta immediatamente l’infusione di Arzerra ed istituito il trattamento sintomatico (vedere paragrafo 4.2).

Le reazioni da infusione si verificano più frequentemente al primo giorno di infusione e tendono a diminuire con le infusioni successive. I pazienti con anamnesi di riduzione della funzionalità polmonare possono presentare un rischio maggiore di complicanze polmonari da reazioni gravi e devono essere monitorati attentamente durante l’infusione di ofatumumab.

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con LLC può verificarsi la sindrome da lisi tumorale (SLT) con l’utilizzo di ofatumumab. I fattori di rischio per la SLT includono un’elevata massa tumorale, alte concentrazioni di cellule circolanti (≥ 25.000/mm3), ipovolemia, insufficienza renale, elevati livelli pre-trattamento di acido urico ed elevati livelli di lattato deidrogenasi. Il trattamento della SLT include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzione renale, il mantenimento dell’equilibrio dei liquidi e trattamenti di supporto.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e decesso sono stati riportati in pazienti con LLC che ricevevano terapia farmacologica citotossica, inclusa terapia con ofatumumab. Si deve prendere in considerazione una diagnosi di LMP in qualsiasi paziente di Arzerra che segnala la comparsa di nuovi, o la modifica di pre- esistenti, segni o sintomi neurologici. Se si sospetta una diagnosi di LMP, Arzerra deve essere interrotto e si deve prendere in considerazione il consulto con un neurologo.

Immunizzazione

Non sono state studiate la sicurezza e la capacità di generare una risposta primaria o anamnestica ad una immunizzazione con vaccini attenuati o inattivati durante il trattamento con ofatumumab. La risposta alla vaccinazione può essere ridotta nel caso le cellule B siano diminuite. A causa del rischio di infezioni, la somministrazione di vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante e dopo il trattamento con ofatumumab, fino a quando la conta delle cellule B non si sia normalizzata. Si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con ofatumumab.

Epatite B

Infezione e riattivazione di epatite B (HBV), inclusi casi fatali, possono verificarsi in pazienti che assumono ofatumumab. I pazienti ad alto rischio di infezione da HBV devono essere identificati prima di iniziare Arzerra. I portatori di epatite B devono essere attentamente monitorati per i segni clinici e di laboratorio di infezione attiva da HBV, durante il trattamento con ofatumumab e per 6-12 mesi dopo l’ultima infusione di Arzerra. Arzerra deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano epatite virale, e deve essere istituito un appropriato trattamento. Esistono dati insufficienti riguardanti la sicurezza della somministrazione di ofatumumab nei pazienti con epatite attiva.

Apparato cardiovascolare

I pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati. Arzerra deve essere interrotto nei pazienti che presentano aritmie cardiache gravi o a rischio di vita.

Ostruzione intestinale

Ostruzione intestinale è stata riportata in pazienti che ricevevano una terapia con anticorpi monoclonali anti- CD20, incluso ofatumumab. I pazienti che presentano dolore addominale, specialmente all’inizio del ciclo della terapia con ofatumumab, devono essere valutati e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Monitoraggio degli esami di laboratorio

Poichè ofatumumab si lega a tutti i linfociti CD-20-positivi (maligni e non-maligni), la conta ematica completa e la conta piastrinica devono essere effettuate ad intervalli regolari durante la terapia con ofatumumab e più frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenia.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 34,8 mg di sodio in una dose di 300 mg e 232 mg di sodio in una dose di 2.000 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con una dieta a contenuto controllato di sodio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione con ofatumumab, non vi sono interazioni note con altri medicinali clinicamente significative.

L’efficacia dei vaccini vivi attenuati o inattivati può essere ridotta con ofatumumab. Pertanto, l’uso concomitante di questi agenti con ofatumumab deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante viene giudicata inevitabile, si devono prendere in considerazione i rischi e i benefici di vaccinare i pazienti durante la terapia con ofatumumab (vedere paragrafo 4.4).

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sull’utilizzo di ofatumumab nelle donne in gravidanza. Gli studi nell’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ofatumumab non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con ofatumumab e nei 12 mesi successivi all’ultimo trattamento con ofatumumab.

Allattamento

Non è noto se ofatumumab sia escreto nel latte umano, tuttavia le IgG umane sono secrete nel latte umano. Non è stato definito l’utilizzo sicuro di ofatumumab durante l’allattamento umano. L’escrezione di ofatumumab nel latte non è stata studiata nell’animale. Dati pubblicati suggeriscono che il consumo del neonato e del bambino di latte materno non determina un assorbimento sostanziale di questi anticorpi materni nella circolazione. Un rischio per i neonati / bambini non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ofatumumab e nei 12 mesi successivi al trattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di ofatumumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi nell’animale.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Arzerra sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In base alla farmacologia di ofatumumab, non è prevedibile alcun effetto negativo su queste attività. Si deve

tenere conto dello stato clinico del soggetto e del profilo delle ADR di ofatumumab quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio (vedere paragrafo 4.8).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di ofatumumab nei pazienti con LLC recidiva o refrattaria è stata valutata in due studi in aperto. Nello studio principale Hx-CD20-406, 223 pazienti sono stati arruolati a ricevere una dose iniziale di 300 mg seguita da 7 infusioni settimanali consecutive da 2.000 mg, seguite cinque settimane più tardi da 4 infusioni mensili consecutive da 2.000 mg. Il secondo studio (Hx-CD20-402) è stato uno studio di dose-finding e i pazienti, in tre coorti (3 pazienti, 3 pazienti, 27 pazienti), ricevevano una dose iniziale di 100 mg, 300 mg o 500 mg, seguita una settimana più tardi da 3 infusioni settimanali consecutive da 500 mg, 1.000 mg o 2.000 mg di ofatumumab, rispettivamente. Le reazioni avverse riportate provengono dai dati finali del dose-range finding iniziale dello studio e dalla analisi finale dello studio Hx-CD20-406.

Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in base alla frequenza. Molto comune (≥ 1/10); Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); Non comune (da ≥ 1/1.000 a

< 1/100); Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni	Infezioni del tratto respiratorio inferiore, inclusa polmonite, Infezioni del tratto respiratorio superiore	Sepsi, inclusa sepsi neutropenica e shock settico, infezioni da herpes virus, infezioni del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, anemia	Neutropenia febbrile, trombocitopenia, leucopenia	Agranulocitosi, coagulopatia, aplasia eritrocitaria, linfopenia
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni anafilattoidi, ipersensibilità	Shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Sindrome da lisi tumorale
Patologie cardiache		Tachicardia
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Broncospasmo, ipossia, dispnea, disturbi al torace, dolore faringolaringeo, tosse, congestione nasale

Patologie gastrointestinali		Ostruzione dell’intestino tenue, diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Orticaria, prurito, rossore
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Sindrome da rilascio delle citochine, piressia, rigidità, brividi, iperidrosi, affaticamento

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni da infusione

Nello studio clinico principale (Hx-CD20-406) si sono verificate reazioni da infusione nel 43 % dei pazienti nel giorno della prima infusione (300 mg), nel 31 % nel giorno della seconda infusione (2.000 mg) e meno di

frequente durante le infusioni successive (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni

Dei 223 pazienti arruolati nello studio clinico principale, 162 pazienti (73 %) hanno presentato infezioni batteriche, virali o fungine; 64 dei 223 pazienti (29 %) ha presentato infezioni di Grado ≥ 3. Ventuno dei 223

pazienti (9 %) hanno presentato un’infezione fatale. La percentuale di infezioni fatali nel gruppo dei refrattari a

fludarabina e alemtuzumab è stata del 14 %.

Neutropenia

Dei 154 pazienti con una conta dei neutrofili normale (Grado 0) al basale, 44 pazienti (29 %) hanno presentato durante lo studio almeno un episodio di neutropenia di Grado 3, e 22 pazienti (14 %) hanno presentato almeno un

episodio di Grado 4. Similmente dei 60 pazienti con una conta dei neutrofili normale (Grado 0) al basale nel

gruppo definito come refrattario a fludarabina e alemtuzumab, 18 pazienti (30 %) hanno presentato almeno un episodio di neutropenia di Grado 3, e 5 pazienti (8 %) hanno presentato almeno un episodio di neutropenia di Grado 4 durante lo studio. Alcuni pazienti hanno presentato di nuovo neutropenia di Grado 4 di durata > 2 settimane.

Sovradosaggio

Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato.

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anticorpi monoclonali, ATC code: L01XC10

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”. Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) esaminerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Meccanismo d’azione

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG1) che si lega in modo specifico ad un epitopo distinto comprendente sia lo small che il large loop extracellulare della molecola CD20. La molecola CD20 è una fosfoproteina transmembranaria espressa sui linfociti B, dallo stadio dei linfociti pre-B a quello dei linfociti B maturi, e sulle cellule B tumorali. Le cellule B tumorali includono la LLC (generalmente associata con l’espressione di livelli più bassi di CD20) e linfomi non-Hodgkin (dove il > 90 % dei tumori ha una elevata

espressione dei livelli di CD20). La molecola CD20 non viene persa dalla superficie cellulare e non viene internalizzata a seguito del legame anticorpale.

Il legame di ofatumumab all’epitopo della molecola CD20 più vicino alla membrana induce il reclutamento e l’attivazione della via del complemento sulla superficie cellulare, portando a citossicità complemento-dipendente e dando luogo alla lisi delle cellule tumorali. E’ stato osservato che ofatumumab induce una lisi cellulare apprezzabile anche in cellule con alta espressione di molecole inibitorie del complemento. E’ stato anche osservato che ofatumumab induce lisi cellulare nelle cellule che esprimono CD20, sia con alta che con bassa intensità, e nelle cellule rituximab-resistenti. Inoltre, il legame di ofatumumab permette il reclutamento di cellule natural killer, consentendo l’induzione della morte cellulare attraverso citotossicità cellulo-mediata anticorpo- dipendente.

Effetti farmacodinamici

La conta delle cellule B periferiche si riduce dopo la prima infusione di ofatumumab nei pazienti con ematopatie maligne. Nei pazienti con LLC refrattaria, la mediana della riduzione della conta delle cellule B è stata del 23 % dopo la prima infusione e del 92 % dopo l’ottava infusione. La conta delle cellule B periferiche rimaneva bassa durante la restante terapia nella maggior parte dei pazienti, con un graduale recupero successivo (la mediana della riduzione nella conta delle cellule B è stata del 69 % inferiore a quella basale 3 mesi dopo la fine della terapia con ofatumumab).

Immunogenicità

Esiste una potenziale immunogenicità con le proteine terapeutiche come ofatumumab; tuttavia la formazione di anticorpi anti-ofatumumab potrebbe essere ridotta poichè ofatumumab è un anticorpo umano che riduce le cellule B in pazienti già immunocompromessi dalla LLC.

Nello studio clinico principale (Hx-CD20-406), i campioni di siero dei 180 pazienti con LLC trattati con ofatumumab sono stati testati con anticorpi anti-ofatumumab. Non sono stati rilevati anticorpi anti-ofatumumab in 46 pazienti che avevano concentrazioni di ofatumumab in circolo sufficientemente basse per consentire la rilevazione (81dei quali hanno ricevuto almeno 8 infusioni e dei quali hanno ricevuto tutte le 12 infusioni).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia clinica di ofatumumab è stata dimostrata nello studio principale Hx-CD20-406 (braccio singolo, in aperto, multicentrico), ed in uno studio di supporto, Hx-CD20-402 (in aperto, dose ranging, multicentrico).

Hx-CD20-406

Arzerra è stato somministrato in monoterapia a 223 pazienti con LLC. L’età mediana era di 64 anni (range: da 41 a 87 anni), e la maggioranza erano maschi (73 %) e bianchi (96 %). I pazienti avevano ricevuto in media 5 terapie precedenti, incluso rituximab (57 %). Di questi 223 pazienti, 95 pazienti erano refrattari alla terapia con fludarabina e alemtuzumab (refrattarietà definita come fallimento a raggiungere almeno una risposta parziale con il trattamento con fludarabina o alemtuzumab o progressione della malattia entro 6 mesi dall’ultima dose di

fludarabina o alemtuzumab). I dati citogenetici al basale (FISH) erano disponibili per 209 pazienti. 36 pazienti

avevano un cariotipo normale e aberrazioni cromosomiche sono state rilevate in 174 pazienti; 47 pazienti presentavano la delezione 17p, 73 pazienti la delezione 11q, 23 pazienti trisomia 12q, e 31 pazienti con la delezione 13q come unica aberrazione.

Il tasso di risposta complessivo (overall response rate) è stato del 49 % nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab (vedere Tabella 1 per un riassunto dei dati di efficacia dello studio). I pazienti che hanno avuto in precedenza una terapia con rituximab, o in monoterapia o in associazione con altri medicinali, hanno risposto al trattamento con ofatumumab con percentuali simili a quelli che non hanno avuto precedenti terapie con rituximab.

Tabella 1. Riassunto delle risposte ad Arzerra nei pazienti con LLC

Endpoint (primario) 1	Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab n = 95
Tasso di risposta complessivo Responders, n (%) 95,3 % IC (%)	47 (49) 39, 60
Tasso di risposta nei pazienti con precedente terapia con rituximab Responders, n (%) 95 % IC (%)	25/56 (45) 31,59
Tasso di risposta nei pazienti con anomalie cromosomiche delezione 17p Responders, n (%) 95 % IC (%) delezione 11q Responders, n (%) 95 % IC (%)	10/27 (37) 19, 58 15/32 (47) 29, 65
Mediana della sopravvivenza complessiva	13.9
(overall survival)
Mesi
95 % IC	9.9, 18.6
Sopravvivenza libera da progressione	4.6
(Progression-free survival)
Mesi
95 % IC	3.9, 6.3
Durata mediana della risposta	5.5
Mesi
95 % IC	3.7, 7.2
Tempo mediano alla successiva terapia per LLC	8.5
Mesi
95 % IC	7.2, 9.9
1 La risposta complessiva (overall response) è stata definita da un Independent Response Committee utilizzando le lineeguida per la LLC del 1996 del National Cancer Institute Working Group (NCIWG).

Miglioramenti si sono anche dimostrati nei componenti dei criteri di risposta NCIWG. Questi hanno incluso miglioramenti associati a sintomi sistemici, linfoadenopatia, organomegalia o citopenia (vedere Tabella 2).

Tabella 2. Riassunto dei miglioramenti clinici con una durata minima di 2 mesi nei soggetti con anomalie al basale

Endpoint di efficacia o dei parametri ematologicia	Soggetti con benefici/soggetti con anomalie al basale (%)
	Pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab
Conta dei linfociti	49/71 (69)
riduzione ≥ 50 %
Normalizzazione (≤ 4x109/l)	36/71 (51)
Risoluzione completa dei sintomi sistemicib	21/47 (45)
Linfoadenopatiac	51/88 (58)
miglioramento 50 %
Risoluzione completa	17/88 (19)
Splenomegalia	27/47 (57)
miglioramento 50 %
Risoluzione completa	23/47 (49)
Epatomegalia
miglioramento 50 %	14/24 (58)
Risoluzione completa	11/24 (46)
Emoglobina da < 11 g/dl al basale a > 11 g/dl post basale	12/49 (24)
Conta piastrinica < 100x109/l al basale a > 50 % di aumento o > 100x109/l post basale	19/50 (38)
Neutrofili da < 1x109/l al basale a ≥ 1,5x109/l	1/17 (6)
Esclude le visite dei soggetti dalla data di prima trasfusione, trattamento con eritropoietina, o trattamento con fattori di crescita. Per i soggetti con dati al basale non disponibili, i dati dell’ultimo screening/non schedulati sono stati riportati al basale. Risoluzione completa dei sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, affaticamento, perdita di peso) definita come presenza di qualsiasi sintomo al basale, seguita dalla presenza di nessun sintomo. Linfoadenopatia misurata dalla somma dei prodotti di diametro più grande (SPD), come definito dall'esame fisico.

Arzerra è stato somministrato anche ad un gruppo di pazienti (n=112) con linfoadenopatia bulky (così definita se con almeno un linfonodo > 5 cm) che erano anche refrattari a fludarabina. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate) in questo gruppo è stato del 43 % (95,3 % IC: 33 %, 53 %). La mediana della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival) è stata di 5,5 mesi (95 % IC: 4,6; 6,4) e la mediana della risposta complessiva (overall survival) è stata di 17,4 mesi (95 % IC: 15,0; 24,0). Il tasso di risposta (response rate) nei pazienti con precedente terapia con rituximab è stato del 38 % (95 % IC: 23; 61). Questi pazienti hanno anche presentato un miglioramento clinico comparabile, in termini di endpoint di efficacia e parametri ematologici dettagliati sopra, ai pazienti refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab.

Inoltre sono stati trattati con Arzerra un gruppo di pazienti (n=16) che erano intolleranti/non elegibili al trattamento con fludarabina e/o intolleranti al trattamento con alemtuzumab. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate) in questo gruppo è stato del 63 % (95,3 % IC: 35%, 85%).

Hx-CD20-402

Uno studio di dose-ranging è stato condotto in 33 pazienti con LLC ricaduta o refrattaria. L’età mediana dei pazienti era di 61 anni (range: da 27 a 82 anni), in maggioranza erano maschi (58 %), e tutti erano bianchi. Il

trattamento con ofatumumab (somministrato con 4 infusioni una volta a settimana), ha portato ad una percentuale di risposte obiettive del 50 % nel gruppo a dosi più alte (1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a dose: 2.000 mg) e

comprendeva 12 remissioni parziali e una remissione nodulare parziale. Nel gruppo a dose più alta, il tempo alla progressione (time to progression) mediano è stato di 15,6 settimane (95 % IC: 15-22,6 settimane) di tutta la popolazione in esame, e di 23 settimane (IC: 20-31,4 settimane) nei responders. La durata della risposta è stata di 16 settimane (IC: 13,3 – 19,0 settimane) e il tempo alla successiva terapia per la LLC è stato di 52,4 settimane (IC: 36,9 – non-stimabile).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Arzerra in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la leucemia linfatica cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Ofatumumab è somministrato per infusione endovenosa; pertanto, l’assorbimento non è applicabile. Le massime concentrazioni sieriche di ofatumumab si sono osservate generalmente alla fine dell’infusione o immediatamente dopo. Sono disponibili dati di farmacocinetica di 146 pazienti con LLC refrattaria. La media geometrica dei valori di Cmax è stata di 63 g/ml dopo la prima infusione (300 mg); dopo l’ottava infusione settimanale (settima infusione da 2.000 mg), la media geometrica dei valori di Cmax è stata di 1.482 g/ml e la media geometrica dei valori di AUC(0-) è stata di 674.463 g.h/ml; dopo la dodicesima infusione (quarta infusione mensile; 2.000 mg), la media geometrica dei valori di Cmax è stata di 881 g/ml e la media geometrica dell’AUC(0-) è stata di

265.707 g.h/ml.

Distribuzione

Ofatumumab ha un piccolo volume di distribuzione, con valori medi di Vss compresi tra 1,7 a 5,1 l nell’ambito di studi, livelli di dose e numero di infusioni.

Biotrasformazione

Ofatumumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi da parte di enzimi proteolitici ubiquitari. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

Ofatumumab viene eliminato in due modi: una via indipendente dal target come altre molecole IgG e una via mediata dal target che è correlata al legame con le cellule B. Vi è una rapida e costante riduzione delle cellule B CD20+ dopo la prima infusione di ofatumumab, lasciando un numero ridotto di cellule CD20+ disponibile per il legame dell’anticorpo nelle infusioni successive. Come risultato, i valori di clearance di ofatumumab erano più bassi e i valori di t½ erano significativamente più ampi dopo le infusioni successive piuttosto che dopo l’infusione iniziale; durante le infusioni ripetute settimanalmente, i valori di AUC e Cmax di ofatumumab aumentavano più dell’accumulo atteso in base ai dati della prima infusione.

Nell’ambito degli studi nei pazienti con LLC, i valori medi di CL e t½ sono stati di 64 ml/h (range 4,3-1.122 ml/h) e 1,3 giorni (range 0,2-6,0 giorni) dopo la prima infusione, 8,5 ml/h (range 1,3-41,5 ml/h) e 11,5 giorni (range

2,3-30,6 giorni) dopo la quarta infusione, 9,5 ml/h (range 2,2-23,7 ml/h) e 15,8 giorni (range 8,8-61,5 giorni) dopo l’ottava infusione, e 10,1 ml/h (range 3,3-23,6 ml/h) e 13,9 giorni (range 9,0-29,2 giorni) dopo la dodicesima infusione.

Anziani (di età pari o maggiore ai 65 anni)

Non è stato rilevato che l’età sia un fattore significativo per la farmacocinetica di ofatumumab dall’analisi trasversale dei pazienti compresi tra 21 e 86 anni negli studi di farmacocinetica di popolazione.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Genere

Il genere ha avuto un effetto modesto (14-25 %) sulla farmacocinetica di ofatumumab in una analisi trasversale degli studi, con valori di Cmax e AUC più elevati nelle pazienti di sesso femminile (41 % dei pazienti in questa analisi erano maschi e 59 % erano femmine); questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti, e non è raccomandato un aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

Non si è rilevato che la clearance della creatinina calcolata al basale sia un fattore clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ofatumumab, in una analisi trasversale della popolazione degli studi nei pazienti con valori calcolati della clearance della creatinina compresi tra 33 e 287 ml/min. Non si raccomanda un aggiustamento della dose nell’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min). Non vi sono dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica. Le molecole IgG1, come ofatumumab, sono catabolizzate dagli enzimi proteolitici ubiquitari, che non sono limitati al tessuto epatico; pertanto, è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di ofatumumab.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo.

La somministrazione endovenosa e subcutanea a scimmie ha dato luogo ad una attesa riduzione della conta delle cellule B periferiche e nel tessuto linfoideo, con nessun rilievo tossicologico associato. Come previsto, è stata notata una riduzione della risposta immunitaria umorale delle IgG alla keyhole limpet haemocyanin, ma non vi sono stati effetti sulle risposte di ipersensibilità di tipo ritardato. In alcuni animali si è verificato un aumento della distruzione dei globuli rossi, presumibilmente come risultato degli anticorpi di scimmia anti-farmaco che rivestono i globuli rossi. Un corrispondente aumento della conta dei reticolociti osservato in queste scimmie è stato indicativo di una risposta rigenerativa nel midollo osseo.

La somministrazione endovenosa di ofatumumab a scimmie cynomolgus gravide alla dose di 100 mg/kg una volta a settimana dal giorno 20 al 50 di gestazione non induce tossicità materna o fetale o teratogenesi. Al giorno 100 di gestazione, riduzione delle cellule B correlata all’attività farmacologica di ofatumumab è stata osservata nel sangue del cordone fetale e nei tessuti splenici fetali. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e post- natale. Non è stato pertanto dimostrato un recupero post-natale.

Poichè ofatumumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenesi con ofatumumab.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

1. Elenco degli eccipienti

Arginina

Sodio acetato (E262) Sodio cloruro Polisorbato 80 (E433) Disodio edetato (E386)

Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Periodo di validità

Flaconcino

3 anni. Infusione diluita

La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore alle condizioni ambientali (meno di 25 °C).

Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione dopo prima apertura e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e sarebbero normalmente non più lunghi di 24 ore a 2-8 ºC, a meno che la ricostituzione/diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2 C – 8 C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro chiaro Tipo I con tappo di gomma bromobutilica privo di lattice e ghiera di alluminio, contenente 50 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Arzerra è disponibile in confezioni da 1 flaconcino ed è fornito con due kit di prolunga.

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Arzerra concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti; pertanto la diluizione deve essere effettuata in condizioni di asepsi. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata entro 24 ore dalla preparazione. Ogni rimanenza della soluzione non utilizzata dopo questo tempo deve essere eliminata.

• Prima di diluire Arzerra

Prima della diluizione verificare il concentrato di Arzerra per la presenza di particolato o per lo scolorimento. Ofatumumab deve essere una soluzione da incolore a giallo pallido. Non utilizzare il concentrato di Arzerra se vi è alterazione del colore.

Non agitare il flaconcino di ofatumumab per questa verifica.

Il concentrato può contenere una piccola quantità di particelle visibili di ofatumumab. I filtri forniti come parte del kit di prolunga rimuoveranno queste particelle.

• Come diluire la soluzione per infusione

Il concentrato di Arzerra deve essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) prima della somministrazione, utilizzando una tecnica asettica.

Dose da 2.000 mg - Utilizzare 2 flaconcini (100 ml in totale, 50 ml per flaconcino):

• prelevare ed eliminare 100 ml da una sacca di soluzione iniettabile da 1.000 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%);
• prelevare 50 ml di ofatumumab da ciascuno dei 2 flaconcini ed iniettarli nella sacca da 1.000 ml;

• non agitare, mescolare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

• Come somministrare la soluzione diluita

Arzerra non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso. Somministrare utilizzando una pompa per infusione endovenosa, utilizzando sulla linea di infusione il filtro da 0,2 micron del kit di prolunga fornito. Il filtro sulla linea di infusione deve essere utilizzato durante l’intera infusione.

L’infusione deve essere completata entro 24 ore dopo la preparazione. Eliminare qualsiasi soluzione non usata dopo questo tempo.

Arzerra non deve essere mescolato o somministrato come infusione con altri medicinali o soluzioni endovenose. Per evitarlo, pulire la linea di infusione prima e dopo la somministrazione di ofatumumab con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).

Per la prima e la seconda infusione, somministrare nel corso di 6,5 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Infusioni 1 e 2: schedula

Tempo (minuti)	ml/ora
0 – 30	12
31 – 60	25
61 – 90	50
91 – 120	100
121 +	200

Se la seconda infusione è stata completata senza una reazione avversa grave, le rimanenti infusioni (3-12) devono essere somministrate nel corso di 4 ore (vedere paragrafo 4.2), attraverso una linea di infusione periferica o un catetere permanente, secondo la seguente schedula:

Infusioni da 3 a 12: schedula

Tempo (minuti)	ml/ora
0 – 30	25
31 – 60	50
61 – 90	100
91 – 120	200
121 +	400

Se si osserva qualsiasi reazione avversa, le velocità di infusione devono essere ridotte (vedere paragrafo 4.2).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Glaxo Group Ltd 980 Great West Road Brentford

Middlesex TW8 9GS

Regno Unito

NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/625/003

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19/04/2010 Data dell’ultimo rinnovo: 21/04/2012

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

04/2013

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): http://www.ema.europa.eu/.