Janumet

JANUMET
Sitagliptin + metformina · Antidiabetico orale · Associazione di un inibitore della DPP-4 e di una biguanide
PRINCIPI ATTIVI	Sitagliptin 50 mg + metformina cloridrato 850 mg oppure 1.000 mg per compressa
MECCANISMO	Sitagliptin: inibizione della DPP-4 e aumento delle incretine attive. Metformina: riduzione della produzione epatica di glucosio e miglioramento della sensibilità insulinica.
INDICAZIONE	Diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in associazione a dieta ed esercizio fisico, quando il controllo glicemico con metformina da sola o con altre combinazioni non è adeguato.
POSOLOGIA ABITUALE	Una compressa due volte al giorno durante i pasti. La dose deve essere individualizzata in base alla terapia precedente, al controllo glicemico e alla funzione renale.
EFFETTI AVVERSI COMUNI	Nausea, diarrea, vomito, dolore addominale e altri disturbi gastrointestinali.
RISCHI IMPORTANTI	Acidosi lattica associata alla metformina, pancreatite acuta, ipoglicemia soprattutto con insulina o sulfoniluree, reazioni allergiche gravi.
EMIVITA	Sitagliptin: circa 12,4 ore. Metformina: emivita plasmatica terminale di circa 6,5 ore.
FUNZIONE RENALE	Valutare la velocità di filtrazione glomerulare prima e durante il trattamento. Janumet è controindicato con GFR inferiore a 30 mL/min; in caso di compromissione renale può essere necessario utilizzare i singoli principi attivi per adattare le dosi.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO	Non raccomandato in gravidanza. Controindicato durante l'allattamento secondo la scheda tecnica.
Nota clinica: la dose massima raccomandata di sitagliptin è 100 mg al giorno. La scelta del dosaggio fisso deve tenere conto soprattutto della funzione renale e della dose di metformina tollerata.

SPECIALITÀ

• Sitagliptin + metformina
  • Janumet 50 mg/850 mg, compresse rivestite con film.
  • Janumet 50 mg/1.000 mg, compresse rivestite con film.

MECCANISMO D'AZIONE

Janumet associa due principi attivi con meccanismi d'azione complementari, che migliorano il controllo della glicemia nel diabete mellito di tipo 2 senza stimolare direttamente la secrezione insulinica in modo indipendente dalla glicemia.

Sitagliptin: inibizione della DPP-4

Sitagliptin inibisce selettivamente la dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), enzima responsabile della degradazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP. L'aumento delle incretine attive determina un incremento della secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte delle cellule beta pancreatiche e, attraverso il GLP-1, una riduzione della secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. Ne consegue una diminuzione della produzione epatica di glucosio e un miglioramento della glicemia sia a digiuno sia dopo i pasti.

L'effetto insulinotropo è prevalentemente glucosio-dipendente: quando la glicemia è normale o bassa, sitagliptin non determina un significativo aumento della secrezione insulinica. Per questo motivo, utilizzato da solo o con metformina, presenta un rischio relativamente basso di ipoglicemia.

Metformina: riduzione della produzione epatica di glucosio

Metformina appartiene alla classe delle biguanidi. Riduce soprattutto la produzione epatica di glucosio attraverso l'inibizione della gluconeogenesi, migliora la sensibilità periferica all'insulina e favorisce l'utilizzazione del glucosio nei tessuti. Riduce inoltre l'assorbimento intestinale del glucosio in misura variabile.

Metformina non stimola direttamente la secrezione insulinica e, in monoterapia, non provoca generalmente ipoglicemia. Può contribuire alla stabilizzazione o a una modesta riduzione del peso corporeo.

L'associazione consente di agire contemporaneamente sulla produzione epatica di glucosio e sulla regolazione incretinica della secrezione insulinica.

INDICAZIONI

Janumet è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2, in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico nei seguenti casi:

• Pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia.
• Pazienti già trattati con sitagliptin e metformina somministrati separatamente, per sostituire i due medicinali con un'unica associazione a dose fissa.
• Pazienti non adeguatamente controllati con metformina e una sulfonilurea, come terapia di associazione tripla.
• Pazienti non adeguatamente controllati con metformina e un agonista del recettore PPAR-gamma, come un tiazolidinedione.
• Pazienti nei quali il controllo glicemico non è adeguato con una dose stabile di insulina e metformina, come terapia aggiuntiva.

La scelta della combinazione deve essere individualizzata sulla base del controllo glicemico, della tollerabilità, delle terapie concomitanti e della funzione renale.

CONTROINDICAZIONI

Janumet è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità a sitagliptin, metformina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Acidosi metabolica acuta, compresa l'acidosi lattica e la chetoacidosi diabetica.
• Precoma diabetico.
• Compromissione renale grave, con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 30 mL/min.
• Condizioni acute che possono compromettere la funzione renale, come disidratazione grave, infezioni severe o shock.
• Somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, nel contesto della procedura e secondo le modalità di sospensione previste dalla scheda tecnica.
• Malattie acute o croniche che possono provocare ipossia tissutale significativa, come insufficienza cardiaca o respiratoria scompensata, infarto miocardico recente o shock.
• Compromissione epatica.
• Intossicazione acuta da alcol o alcolismo.
• Allattamento.

Janumet non deve essere utilizzato nel diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

POSOLOGIA

Adulti

La posologia deve essere personalizzata in base alla terapia precedente, all'efficacia, alla tollerabilità e alla funzione renale. La dose giornaliera totale di sitagliptin non deve superare 100 mg.

La dose abituale prevede una compressa due volte al giorno, durante i pasti, per ridurre gli effetti indesiderati gastrointestinali associati alla metformina.

• Pazienti non adeguatamente controllati con metformina: si introduce generalmente sitagliptin alla dose totale di 100 mg al giorno, mantenendo una dose di metformina appropriata e tollerata. Si sceglie il dosaggio di Janumet che meglio corrisponde alla terapia precedente.
• Pazienti già trattati con sitagliptin e metformina separatamente: si può passare all'associazione mantenendo invariate le dosi giornaliere dei due principi attivi, purché compatibili con i dosaggi disponibili e con la funzione renale.
• Associazione con sulfoniluree o insulina: può essere necessario ridurre la dose della sulfonilurea o dell'insulina per diminuire il rischio di ipoglicemia.
• Associazione con un agonista PPAR-gamma: la dose viene scelta in funzione della terapia preesistente e della risposta glicemica.

Compromissione renale

La funzione renale deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante la terapia. La frequenza dei controlli deve aumentare nei pazienti anziani o con rischio di progressione della compromissione renale.

• GFR pari o superiore a 60 mL/min: generalmente non è necessario un adattamento della dose per la sola funzione renale, ma è opportuno un monitoraggio periodico.
• GFR compresa tra 45 e 59 mL/min: la dose di metformina deve essere valutata con attenzione; la dose massima giornaliera di metformina è generalmente 2.000 mg e la dose iniziale non deve superare la metà della dose massima prevista.
• GFR compresa tra 30 e 44 mL/min: la dose massima giornaliera di metformina è 1.000 mg e quella di sitagliptin è 50 mg. L'associazione a dose fissa può non consentire un adeguato adattamento della terapia; in questi casi si devono utilizzare i singoli principi attivi secondo la scheda tecnica.
• GFR inferiore a 30 mL/min: metformina è controindicata e Janumet non deve essere utilizzato.

Compromissione epatica

Janumet non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica.

Anziani

Poiché entrambi i principi attivi vengono eliminati principalmente per via renale, negli anziani è necessario monitorare attentamente la funzione renale e rivalutare periodicamente l'appropriatezza della terapia.

Popolazione pediatrica

Janumet non è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni, a causa dell'efficacia insufficiente dimostrata. Non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 10 anni.

EMIVITA

Sitagliptin

L'emivita plasmatica terminale è di circa 12,4 ore. Il farmaco viene eliminato prevalentemente per via renale, in larga parte immodificato. In presenza di compromissione renale, l'esposizione sistemica può aumentare e può essere necessario ridurre la dose.

Metformina

L'emivita plasmatica terminale è di circa 6,5 ore. La metformina non viene metabolizzata in misura significativa e viene eliminata immodificata attraverso i reni. La riduzione della funzione renale può comportarne l'accumulo e aumentare il rischio di acidosi lattica.

L'emivita plasmatica non coincide necessariamente con la durata dell'effetto ipoglicemizzante clinico.

AVVERTENZE

Acidosi lattica

È una complicanza rara, ma potenzialmente fatale, associata soprattutto alla metformina. Il rischio aumenta in presenza di insufficienza renale acuta, disidratazione, sepsi, ipossia, insufficienza epatica, consumo eccessivo di alcol o condizioni che favoriscono l'accumulo del farmaco.

In caso di vomito o diarrea importanti, febbre con ridotta assunzione di liquidi o altri episodi di disidratazione, può essere necessario sospendere temporaneamente la metformina e richiedere una valutazione sanitaria. Dispnea, dolore addominale, crampi muscolari, marcata astenia o ipotermia possono essere segnali di acidosi lattica e richiedono assistenza medica urgente.

Funzione renale

La valutazione della funzione renale è essenziale prima di iniziare il trattamento e durante la terapia. Il rischio di accumulo della metformina aumenta in caso di peggioramento acuto della funzione renale. Particolare cautela è necessaria nei pazienti anziani e in quelli che assumono farmaci potenzialmente nefrotossici o che modificano la perfusione renale.

Pancreatite acuta

Con sitagliptin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta, anche gravi. Un dolore addominale intenso e persistente, eventualmente irradiato alla schiena e associato o meno a vomito, richiede una valutazione immediata. Se si sospetta o viene confermata una pancreatite, Janumet deve essere sospeso; in caso di diagnosi confermata, non deve essere ripreso.

Ipoglicemia

Il rischio è generalmente basso quando Janumet viene utilizzato senza altri farmaci che provocano ipoglicemia. Aumenta, invece, in associazione con sulfoniluree o insulina; può quindi essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni gravi associate a sitagliptin, tra cui anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson e altre reazioni cutanee severe. In presenza di segni compatibili con una reazione grave, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata una valutazione medica urgente.

Pemfigoide bolloso

Sono stati segnalati casi di pemfigoide bolloso in pazienti trattati con inibitori della DPP-4. La comparsa di bolle o lesioni cutanee persistenti deve essere valutata dal medico; se si sospetta questa patologia, la terapia deve essere interrotta.

Vitamina B12

La metformina può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 e provocarne una carenza, soprattutto dopo trattamenti prolungati o con dosi elevate. È opportuno valutare la vitamina B12 in presenza di anemia, neuropatia o altri fattori di rischio; nei pazienti predisposti può essere indicato un monitoraggio periodico.

Interventi chirurgici

Janumet deve essere sospeso al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. Può essere ripreso non prima di 48 ore dopo l'intervento o la ripresa dell'alimentazione orale, purché la funzione renale sia stata rivalutata e risulti stabile.

Mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può compromettere la funzione renale e aumentare il rischio di accumulo della metformina. Janumet deve essere sospeso prima o al momento dell'esame e non deve essere ripreso prima che siano trascorse almeno 48 ore, dopo aver verificato che la funzione renale sia stabile.

Altre precauzioni

Janumet non sostituisce dieta ed esercizio fisico. Il controllo glicemico deve essere periodico e la terapia rivalutata in caso di peggioramento clinico o di variazioni significative della funzione renale o epatica.

INTERAZIONI

Alcol

L'assunzione eccessiva di alcol, soprattutto in presenza di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica, aumenta il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. L'associazione con intossicazione acuta da alcol è controindicata.

Mezzi di contrasto iodati

L'impiego intravascolare di mezzi di contrasto iodati può causare un deterioramento della funzione renale, con accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. È necessario rispettare le procedure di sospensione e ripresa del trattamento.

Farmaci che possono compromettere la funzione renale

I FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, soprattutto quelli dell'ansa, possono modificare la funzione renale. In associazione con metformina è necessario un monitoraggio adeguato.

Farmaci che aumentano la glicemia

I glucocorticoidi, i beta-2 agonisti e alcuni diuretici possono aumentare la glicemia. Può essere necessario intensificare il monitoraggio glicemico e adattare la terapia antidiabetica durante l'introduzione o la sospensione di questi medicinali.

Farmaci che interferiscono con l'eliminazione renale della metformina

Medicinali come ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina possono interferire con i trasportatori renali coinvolti nell'eliminazione della metformina, aumentando l'esposizione al farmaco e potenzialmente il rischio di acidosi lattica. L'associazione richiede una valutazione del rapporto beneficio-rischio e un adeguato monitoraggio.

Sulfoniluree e insulina

L'associazione con questi farmaci può aumentare il rischio di ipoglicemia. Può essere necessario ridurne la dose.

Digossina

Sitagliptin può aumentare modestamente le concentrazioni plasmatiche della digossina. Non è generalmente richiesto un adattamento sistematico della dose, ma è opportuno monitorare i pazienti a rischio di tossicità digitalica.

Ciclosporina

La ciclosporina può aumentare l'esposizione sistemica a sitagliptin attraverso l'inibizione della glicoproteina-P. Le variazioni osservate non sono state considerate generalmente clinicamente rilevanti, ma occorre considerare il quadro clinico complessivo.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza

I dati disponibili sull'uso di sitagliptin in gravidanza sono insufficienti e gli studi sugli animali hanno evidenziato effetti riproduttivi a dosi elevate. Per metformina, i dati disponibili non indicano un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite, ma questo non rende automaticamente appropriata l'associazione fissa.

Janumet non è raccomandato durante la gravidanza. Se la gravidanza è programmata o viene accertata durante il trattamento, la terapia deve essere rivalutata tempestivamente dal medico, che individuerà il trattamento più appropriato per il controllo glicemico.

Allattamento

Janumet è controindicato durante l'allattamento secondo la scheda tecnica europea. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano; la metformina passa nel latte materno. È necessario valutare con il medico un trattamento alternativo compatibile con l'allattamento.

Fertilità

I dati disponibili nell'uomo non sono sufficienti per stabilire effetti significativi dell'associazione sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti avversi sulla fertilità attribuibili a sitagliptin o metformina alle dosi studiate.

EFFETTI COLLATERALI

Effetti gastrointestinali

• Nausea.
• Vomito.
• Diarrea.
• Dolore o fastidio addominale.
• Flatulenza.
• Perdita dell'appetito.
• Alterazioni del gusto, compreso il sapore metallico, associate alla metformina.

Questi effetti sono spesso più evidenti all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose e possono ridursi assumendo il medicinale durante i pasti.

Effetti metabolici e nutrizionali

• Ipoglicemia, soprattutto quando Janumet viene associato a insulina o sulfoniluree.
• Riduzione dei livelli di vitamina B12, soprattutto con trattamenti prolungati con metformina.
• Acidosi lattica, evento raro ma potenzialmente grave associato alla metformina.

Effetti gastrointestinali e pancreatici gravi

• Pancreatite acuta, segnalata dopo l'immissione in commercio di sitagliptin.
• Possibili complicanze biliari, da valutare in base ai sintomi e al quadro clinico.

Effetti cutanei e reazioni allergiche

• Eruzione cutanea e prurito.
• Orticaria.
• Angioedema e anafilassi.
• Reazioni cutanee severe, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.
• Pemfigoide bolloso.

Effetti muscoloscheletrici

• Artralgia.
• Mialgia.
• Dolore agli arti.
• Raramente, dolore articolare severo associato agli inibitori della DPP-4.

Altri effetti

• Cefalea.
• Capogiro.
• Sonnolenza, segnalata in alcuni pazienti.
• Peggioramento della funzione renale in presenza di condizioni predisponenti, con possibile accumulo di metformina.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal singolo paziente, dalla funzione renale, dalle dosi utilizzate e dalle terapie associate. La comparsa di dolore addominale intenso e persistente, difficoltà respiratoria, gonfiore improvviso del volto o della lingua, lesioni cutanee con bolle oppure sintomi compatibili con acidosi lattica richiede una valutazione medica urgente.

LINK CORRELATI

• Ipoglicemizzanti