Itraconazolo
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Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze. |
L'itraconazolo è un antimicotico sistemico appartenente alla famiglia dei triazoli, impiegato nel trattamento di infezioni fungine della pelle, delle unghie, delle mucose e di alcuni organi interni. Agisce inibendo la produzione di ergosterolo, un componente fondamentale della membrana cellulare dei funghi. È disponibile in capsule e soluzione orale, che presentano caratteristiche di assorbimento differenti e non sono automaticamente intercambiabili. Il suo impiego richiede particolare attenzione alle interazioni farmacologiche, alla funzionalità epatica e al rischio di insufficienza cardiaca.
| CARATTERISTICA | INFORMAZIONI |
|---|---|
| Principio attivo | Itraconazolo |
| Classe farmacologica | Antimicotico triazolico per uso sistemico |
| Principali specialità | Sporanox, Triasporin, Trazer, Tranizolo |
| Indicazioni autorizzate in Italia | Candidosi, dermatofitosi, pityriasis versicolor, onicomicosi e specifiche micosi sistemiche, secondo formulazione e RCP |
| Meccanismo d'azione | Inibizione della lanosterolo 14α-demetilasi fungina (CYP51), con riduzione della sintesi dell'ergosterolo |
| Forme farmaceutiche | Capsule rigide da 100 mg; soluzione orale da 10 mg/ml |
| Dosaggio | Generalmente 100–400 mg/die, secondo infezione e formulazione; possibili regimi intermittenti nell'onicomicosi |
| Emivita | Circa 16–28 ore dopo una dose singola; circa 34–42 ore dopo somministrazioni ripetute |
| Effetti indesiderati comuni | Nausea, dolore addominale, cefalea, disturbi gastrointestinali e alterazioni degli enzimi epatici |
| Rischi principali | Epatotossicità, insufficienza cardiaca, interazioni CYP3A4, aritmie, ipokaliemia e pseudoaldosteronismo |
| Regime di fornitura | Ricetta medica ripetibile (RR) per le comuni capsule; verificare il regime della singola confezione |
SPECIALITÀModifica
- Itraconazolo
- Sporanox — capsule rigide da 100 mg, confezione da 8 capsule; soluzione orale da 10 mg/ml, flacone da 150 ml.
- Triasporin — capsule rigide da 100 mg; soluzione orale da 10 mg/ml nelle presentazioni autorizzate.
- Trazer — capsule rigide da 100 mg; verificare la commercializzazione della singola confezione.
- Tranizolo — capsule rigide da 100 mg; marchio riportato nei repertori storici, con disponibilità attuale da verificare.
Medicinali equivalentiModifica
Sono presenti medicinali equivalenti contenenti itraconazolo in capsule rigide da 100 mg, commercializzati con il nome del principio attivo seguito dall'azienda produttrice.
Capsule e soluzione oraleModifica
Le capsule e la soluzione orale non sono intercambiabili a parità di dose.
- Capsule: assunzione immediatamente dopo un pasto principale; l'assorbimento dipende dall'acidità gastrica.
- Soluzione orale: assunzione generalmente a stomaco vuoto; può produrre un'esposizione sistemica maggiore rispetto alle capsule.
- Indicazioni: le autorizzazioni delle due formulazioni non coincidono necessariamente.
STRUTTURAModifica
L'itraconazolo è un composto triazolico sintetico, caratterizzato da elevata lipofilia e marcata affinità per i tessuti cheratinizzati.
- Formula molecolare: C35H38Cl2N8O4.
- Massa molecolare: 705,64 g/mol.
- Codice ATC: J02AC02.
- Classe: antimicotici triazolici.
- Bersaglio: lanosterolo 14α-demetilasi fungina.
Proprietà chimico-fisicheModifica
La molecola è scarsamente solubile in acqua e altamente lipofila.
Queste caratteristiche contribuiscono alla variabilità dell'assorbimento orale e alla distribuzione in cute, tessuto adiposo e unghie.
Confronto con altri azoliModifica
L'itraconazolo appartiene alla stessa grande famiglia farmacologica di fluconazolo, voriconazolo e posaconazolo.
Tuttavia, questi medicinali non sono equivalenti per spettro antimicotico, metabolismo, distribuzione e interazioni.
MECCANISMO D'AZIONEModifica
| ITRACONAZOLO |
|---|
| Antimicotico triazolico |
| ↓ |
| Inibizione del CYP51 fungino
Lanosterolo 14α-demetilasi |
| ↓ |
| Riduzione della sintesi di ergosterolo |
| ↓ |
| EFFETTO ANTIMICOTICO
Alterazione della membrana cellulare Inibizione della crescita fungina |
| ATTENZIONE |
| Potente inibizione del CYP3A4 umano: numerose interazioni farmacologiche |
Inibizione della sintesi dell'ergosteroloModifica
L'ergosterolo è un componente essenziale delle membrane cellulari fungine.
L'itraconazolo inibisce la lanosterolo 14α-demetilasi, enzima necessario alla biosintesi dell'ergosterolo.
La conseguente riduzione dell'ergosterolo altera la struttura e la funzionalità della membrana.
Effetto sulla crescita funginaModifica
Il farmaco esercita prevalentemente un'attività fungistatica, anche se l'effetto può variare secondo specie fungina e concentrazione.
Spettro antimicoticoModifica
L'itraconazolo presenta attività contro diversi:
- Dermatofiti, come Trichophyton, Microsporum ed Epidermophyton.
- Lieviti del genere Candida, con sensibilità variabile.
- Funghi dimorfici, come Histoplasma e Sporothrix.
- Alcune specie di Aspergillus.
ResistenzaModifica
La resistenza può dipendere da modificazioni dell'enzima bersaglio, aumentata attività delle pompe di efflusso e altri adattamenti fungini.
La scelta del trattamento deve considerare la specie e, quando necessario, i risultati dell'antimicogramma.
INDICAZIONIModifica
Micosi superficialiModifica
Le capsule di itraconazolo sono indicate, secondo RCP, per:
- Candidosi vulvovaginale.
- Pityriasis versicolor.
- Dermatofitosi.
- Candidosi orale.
- Cheratite fungina.
- Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.
Candidosi vulvovaginaleModifica
L'itraconazolo orale può essere utilizzato per il trattamento di specifici episodi di candidosi vulvovaginale.
La scelta dipende dalla gravità, dalla storia clinica, dalle alternative terapeutiche e dalle interazioni.
DermatofitosiModifica
Le dermatofitosi comprendono infezioni superficiali causate da funghi che utilizzano la cheratina.
Possono interessare tronco, inguine, mani e piedi.
OnicomicosiModifica
L'onicomicosi è un'infezione fungina delle unghie, spesso caratterizzata da ispessimento, alterazioni del colore e fragilità della lamina.
L'itraconazolo può essere somministrato con regimi continui o intermittenti.
Pityriasis versicolorModifica
La pityriasis versicolor è un'infezione cutanea superficiale associata a lieviti del genere Malassezia.
L'itraconazolo può essere impiegato nelle forme che richiedono terapia sistemica.
Micosi sistemicheModifica
Tra le indicazioni delle capsule figurano:
- Aspergillosi.
- Candidosi sistemica.
- Criptococcosi, compresa la meningite criptococcica, nelle condizioni specificate dal RCP.
- Istoplasmosi.
- Sporotricosi.
- Paracoccidioidomicosi.
- Blastomicosi.
- Altre micosi sistemiche rare.
Nelle infezioni invasive gravi la scelta dell'antimicotico deve essere effettuata da uno specialista, considerando le linee guida e la sensibilità del micete.
CromoblastomicosiModifica
La cromoblastomicosi è una micosi cronica della cute e del tessuto sottocutaneo.
Gli aggiornamenti regolatori italiani del 2025 hanno adeguato la terminologia e la posologia delle capsule per questa indicazione.
Indicazioni della soluzione oraleModifica
La soluzione orale è indicata per specifiche candidosi orofaringee ed esofagee, secondo le condizioni riportate nel relativo RCP.
Non si devono trasferire automaticamente alla soluzione orale tutte le indicazioni delle capsule.
CONTROINDICAZIONIModifica
IpersensibilitàModifica
L'itraconazolo è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.
Insufficienza cardiacaModifica
L'itraconazolo può esercitare un effetto inotropo negativo.
È controindicato nei pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare o insufficienza cardiaca congestizia, attuale o pregressa, salvo le eccezioni specificamente previste per infezioni gravi o potenzialmente letali.
GravidanzaModifica
L'itraconazolo non deve essere utilizzato in gravidanza per condizioni che non rappresentano un pericolo di vita.
Nelle infezioni gravi è necessaria una valutazione specialistica del rapporto beneficio-rischio.
Interazioni controindicateModifica
Numerose associazioni sono controindicate a causa dell'inibizione del CYP3A4 e di trasportatori farmacologici.
Esempi importanti comprendono:
- Simvastatina e lovastatina.
- Midazolam orale e triazolam.
- Alcuni antiaritmici e medicinali che prolungano l'intervallo QT.
- Alcuni alcaloidi dell'ergot.
- Determinati medicinali antitumorali e cardiovascolari.
L'elenco completo deve essere controllato nel RCP aggiornato prima della prescrizione.
POSOLOGIAModifica
Tabella rapida delle capsuleModifica
| ITRACONAZOLO 100 MG CAPSULE — POSOLOGIA | ||
|---|---|---|
| Indicazione | Dose | Durata |
| Pityriasis versicolor | 200 mg una volta al giorno | 7 giorni |
| Dermatomicosi | 200 mg una volta al giorno | 7 giorni |
| Tinea palmare o plantare ipercheratosica | 200 mg due volte al giorno | 7 giorni |
| Candidosi vulvovaginale | 200 mg due volte al giorno | 1 giorno |
| Candidosi vulvovaginale, alternativa | 200 mg una volta al giorno | 3 giorni |
| Candidosi orale | 100 mg una volta al giorno | 15 giorni |
| Cheratite fungina | 200 mg una volta al giorno | 21 giorni |
| Schemi indicativi tratti dal RCP delle capsule Sporanox. Le micosi sistemiche e la soluzione orale richiedono posologie specifiche. | ||
Onicomicosi: terapia intermittenteModifica
Un ciclo di terapia intermittente consiste in:
- 200 mg due volte al giorno per una settimana.
- Tre settimane successive senza trattamento.
Generalmente:
- Unghie delle mani: due cicli.
- Unghie dei piedi: tre cicli.
Onicomicosi: terapia continuaModifica
Un regime alternativo prevede 200 mg al giorno per circa tre mesi.
La scelta dipende dall'infezione e dalla valutazione medica.
Micosi sistemicheModifica
La posologia può variare da 100 a 400 mg al giorno, secondo l'infezione.
La durata può estendersi per diversi mesi.
Nelle infezioni profonde può essere necessario il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.
CromoblastomicosiModifica
Per le capsule, gli aggiornamenti regolatori del 2025 riportano una posologia di 200–400 mg al giorno.
Soluzione oraleModifica
La soluzione contiene 10 mg/ml di itraconazolo.
Le dosi e la durata dipendono dall'indicazione autorizzata e non devono essere dedotte dagli schemi delle capsule.
Modalità di assunzioneModifica
Capsule:
- Assumere immediatamente dopo un pasto principale.
- Deglutire intere.
- Non aprire né frantumare.
Soluzione orale:
- Assumere a stomaco vuoto, secondo il RCP.
- Per le infezioni del cavo orale, mantenere brevemente la soluzione in bocca prima di deglutire, secondo le istruzioni.
Compromissione epaticaModifica
È necessaria cautela nei pazienti con malattia epatica.
Il trattamento deve essere rivalutato in presenza di segni di epatotossicità.
Compromissione renaleModifica
La biodisponibilità può essere alterata.
La scelta della dose e dell'eventuale monitoraggio deve essere individualizzata.
EMIVITAModifica
Linea temporale farmacocineticaModifica
| ITRACONAZOLO — FARMACOCINETICA | |
|---|---|
| Tempo | Evento |
| 0 ore | Somministrazione orale |
| ↓ | |
| Circa 2–5 ore | Picco plasmatico, variabile secondo formulazione |
| ↓ | |
| 16–28 ore | Emivita dopo dose singola |
| ↓ | |
| 34–42 ore | Emivita dopo somministrazioni ripetute |
| Persistenza nei tessuti: settimane nella cute e mesi nelle unghie | |
AssorbimentoModifica
L'assorbimento delle capsule è influenzato dal cibo e dall'acidità gastrica.
La soluzione orale presenta una biodisponibilità differente.
DistribuzioneModifica
L'itraconazolo è altamente legato alle proteine plasmatiche e si distribuisce ampiamente nei tessuti.
La concentrazione nella cute e nelle unghie può essere superiore a quella plasmatica.
MetabolismoModifica
Il metabolismo avviene prevalentemente nel fegato attraverso il CYP3A4.
Uno dei principali metaboliti è l'idrossi-itraconazolo, farmacologicamente attivo.
EliminazioneModifica
L'eliminazione avviene prevalentemente sotto forma di metaboliti.
Persistenza dell'effettoModifica
L'attività antimicotica nei tessuti cheratinizzati può continuare dopo la scomparsa del farmaco dal plasma.
Questo spiega perché il miglioramento dell'onicomicosi può proseguire dopo la fine della terapia.
AVVERTENZEModifica
Semaforo delle avvertenzeModifica
| ITRACONAZOLO — SICUREZZA | |
|---|---|
| CONTROLLI | Risposta clinica, funzionalità epatica, terapie concomitanti, corretto assorbimento |
| ATTENZIONE | Edema, aumento di peso, palpitazioni, ipokaliemia, nausea persistente, stanchezza marcata |
| URGENZA | Ittero, urine scure, dispnea, sincope, grave reazione allergica, aritmie importanti |
EpatotossicitàModifica
Sono stati segnalati casi di danno epatico grave, anche potenzialmente fatale.
Sintomi come ittero, urine scure, nausea persistente e marcata stanchezza richiedono l'interruzione e una valutazione medica urgente.
Insufficienza cardiacaModifica
L'itraconazolo può ridurre la contrattilità cardiaca.
La comparsa di dispnea, edema o rapido aumento di peso deve essere valutata tempestivamente.
PseudoaldosteronismoModifica
L'itraconazolo può provocare una condizione simile all'eccesso di aldosterone, caratterizzata da:
- Ipertensione arteriosa.
- Ipokaliemia.
- Ritenzione di sodio.
- Edema.
Il rischio può essere maggiore con dosi elevate.
BradicardiaModifica
Sono state riportate segnalazioni di bradicardia, incluse negli aggiornamenti regolatori del 2025.
NeuropatiaModifica
La comparsa di parestesie o alterazioni della sensibilità può richiedere la sospensione del trattamento.
Gravidanza e allattamentoModifica
L'impiego in gravidanza è soggetto a restrizioni importanti.
Durante l'allattamento occorre considerare il passaggio del farmaco nel latte e il rapporto beneficio-rischio.
Monitoraggio terapeuticoModifica
Nelle micosi sistemiche può essere utile misurare le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo e del metabolita attivo.
Il monitoraggio è particolarmente importante quando esiste il sospetto di assorbimento insufficiente o di tossicità.
INTERAZIONIModifica
Matrice delle interazioniModifica
| ITRACONAZOLO — INTERAZIONI | |
|---|---|
| Farmaco o classe | Rischio e precauzione |
| Simvastatina, lovastatina | Controindicate: rischio di miopatia e rabdomiolisi |
| Midazolam orale, triazolam | Controindicati: sedazione prolungata e depressione respiratoria |
| Rifampicina, carbamazepina, fenitoina | Marcata riduzione delle concentrazioni di itraconazolo |
| Omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo | Riduzione dell'assorbimento delle capsule |
| Digossina | Possibile aumento delle concentrazioni e della tossicità |
| Apixaban, rivaroxaban, dabigatran | Possibile aumento del rischio emorragico; verificare le restrizioni specifiche |
| Amlodipina, verapamil, diltiazem | Aumento dell'esposizione e possibili effetti cardiovascolari |
| Budesonide, fluticasone | Aumento dell'esposizione sistemica ai corticosteroidi |
| Colchicina | Rischio di tossicità grave, con controindicazioni in determinate condizioni |
CYP3A4Modifica
L'itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4.
Può aumentare le concentrazioni di numerosi medicinali e provocare tossicità clinicamente rilevante.
StatineModifica
Simvastatina e lovastatina sono controindicate durante il trattamento.
Altre statine metabolizzate dal CYP3A4, come atorvastatina, richiedono una valutazione specifica.
BenzodiazepineModifica
L'associazione con midazolam orale e triazolam è controindicata.
Altre benzodiazepine possono richiedere aggiustamenti o alternative.
Induttori enzimaticiModifica
Rifampicina, carbamazepina, fenitoina e altri potenti induttori possono ridurre l'esposizione all'itraconazolo e comprometterne l'efficacia.
Farmaci che riducono l'acidità gastricaModifica
Omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo e altri inibitori di pompa protonica possono diminuire l'assorbimento delle capsule.
Anche gli antagonisti H2 e gli antiacidi possono interferire.
AnticoagulantiModifica
Itraconazolo può aumentare l'esposizione a diversi anticoagulanti orali.
Alcune associazioni devono essere evitate.
Calcio-antagonistiModifica
Amlodipina, verapamil e diltiazem possono interagire con itraconazolo.
Occorre considerare il rischio di ipotensione, edema e insufficienza cardiaca.
CorticosteroidiModifica
L'itraconazolo può aumentare l'esposizione sistemica a corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A4, compresi budesonide e fluticasone.
ColchicinaModifica
L'associazione può determinare tossicità grave.
Nei pazienti con compromissione renale o epatica si applicano specifiche controindicazioni.
Persistenza delle interazioniModifica
Le interazioni possono continuare dopo la sospensione dell'itraconazolo.
Per alcune associazioni le restrizioni si estendono fino a due settimane dall'ultima dose.
EFFETTI COLLATERALIModifica
Apparato gastrointestinaleModifica
Tra gli effetti indesiderati figurano:
- Nausea.
- Dolore addominale.
- Dispepsia.
- Diarrea.
- Stipsi.
- Vomito.
Sistema nervosoModifica
Sono possibili:
- Cefalea.
- Capogiri.
- Parestesie.
- Neuropatia periferica.
Fegato e vie biliariModifica
Possono verificarsi:
- Aumento delle transaminasi.
- Epatite.
- Ittero.
- Raramente insufficienza epatica grave.
Apparato cardiovascolareModifica
Sono stati segnalati:
- Edema periferico.
- Insufficienza cardiaca.
- Bradicardia.
- Palpitazioni.
- Alterazioni del ritmo cardiaco.
Alterazioni metabolicheModifica
L'itraconazolo può provocare ipokaliemia e pseudoaldosteronismo.
CuteModifica
Sono possibili:
- Eruzioni cutanee.
- Prurito.
- Orticaria.
- Alopecia.
- Raramente gravi reazioni cutanee.
UditoModifica
Sono stati segnalati disturbi dell'udito, talvolta persistenti.
Reazioni allergicheModifica
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità, raramente gravi.
Quando richiedere assistenza urgenteModifica
- Ittero o urine scure.
- Dispnea e rapido aumento di peso.
- Edema importante.
- Sincope o palpitazioni gravi.
- Grave reazione allergica.
- Marcata debolezza muscolare.
- Alterazioni neurologiche importanti.
CURIOSITÀModifica
Perché l'itraconazolo funziona nelle onicomicosi?Modifica
L'itraconazolo raggiunge concentrazioni elevate nella cheratina delle unghie.
Questa proprietà contribuisce alla sua efficacia nelle infezioni ungueali.
Perché si utilizza la terapia pulsata?Modifica
La persistenza del principio attivo nelle unghie consente di alternare una settimana di trattamento e tre settimane di sospensione.
Perché l'unghia guarisce lentamente?Modifica
Anche dopo l'eliminazione del fungo, l'unghia alterata deve essere sostituita dalla crescita di nuova lamina sana.
Nelle unghie dei piedi il processo può richiedere molti mesi.
Perché le capsule vanno assunte dopo i pasti?Modifica
L'assorbimento delle capsule convenzionali dipende dalla dissoluzione del farmaco in ambiente gastrico.
Il pasto favorisce generalmente l'esposizione sistemica.
Perché la soluzione orale si assume a stomaco vuoto?Modifica
La soluzione orale utilizza una formulazione differente, con caratteristiche di assorbimento che rendono appropriata la somministrazione a stomaco vuoto.
Itraconazolo e omeprazoloModifica
L'omeprazolo e altri medicinali che riducono l'acidità gastrica possono diminuire l'assorbimento delle capsule.
L'interazione può essere particolarmente importante nei pazienti che assumono cronicamente gastroprotettori.
Itraconazolo e fluconazoloModifica
Entrambi sono antimicotici triazolici.
Differiscono però per spettro, metabolismo, distribuzione tissutale e interazioni.
Itraconazolo e terbinafinaModifica
La terbinafina appartiene alle allilamine e inibisce la squalene epossidasi.
L'itraconazolo inibisce invece la lanosterolo 14α-demetilasi.
Itraconazolo e pseudoaldosteronismoModifica
L'itraconazolo può causare ipertensione, ipokaliemia ed edema attraverso un effetto simile all'eccesso di aldosterone.
Questa reazione avversa è stata inserita negli aggiornamenti regolatori italiani.
Itraconazolo e bradicardiaModifica
La bradicardia è stata aggiunta alle informazioni di sicurezza aggiornate nel 2025.
Itraconazolo e interazioni farmacologicheModifica
L'itraconazolo è uno degli antimicotici orali che richiedono maggiore attenzione alle interazioni.
È opportuno esaminare tutti i medicinali assunti dal paziente, inclusi prodotti da banco e integratori.
Itraconazolo e micosi sistemicheModifica
Le infezioni profonde possono richiedere trattamenti di molti mesi e monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.
Quali controlli sono utili?Modifica
- Funzionalità epatica.
- Pressione arteriosa.
- Potassio nei pazienti a rischio.
- Presenza di edema o dispnea.
- Revisione delle interazioni farmacologiche.
- Valutazione della risposta clinica.
- Eventuale monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.
LINK CORRELATIModifica
| Antimicotici (Antifungini) | |||
|---|---|---|---|
| Ergosterolo (bersaglio) : membrana cellulare come bersaglio | Azoli (inibitori della 14α-metil-Lanosterolo-demetilasi) : Inibitori della sintesi dell'ergosterolo | Imidazoli | Uso Topico: Bifonazolo (Azolmen, Canesten Unidie) • Clotrimazolo (Antimicotico same, Canesten, Gynocanesten) • Econazolo (Ecorex, Ganazolo, Ifenec, Pevaryl...) • Fenticonazolo (Falvin, Lomexin, Lorenil) • Flutrimazolo (Micetal) • Ketoconazolo (Asquam, Nizoral, Triatop) • Isoconazolo (Abimono, Travogen) • Miconazolo (Daktarin, Micotef) • Sertaconazolo (Sertacream, Sertadie, Sertaderm, Sertagyn) • Tioconazolo (Trosyd) |
| Triazoli | Uso topico : Fluconazolo (Diflucan) Uso sistemico : Fluconazolo (Diflucan, Elazor...) • Itraconazolo (Sporanox) • Posaconazolo (Noxafil) • Voriconazolo (Vfend) | ||
| Polienici (si legano all'ergosterolo; causano la formazione di pori nella membrana) | Uso topico: Nistatina Uso sistemico: Amfotericina B | ||
| Allilamine (Inibitori della squalene epossidasi) : Inibitori della sintesi dell'ergosterolo | Uso topico : Amorolfina • Naftifina • Terbinafina Uso sistemico : Terbinafina | ||
| Echinocandine (inibitori della 1,3-beta-glucano sintasi) : parete cellulare come bersaglio | Anidulafungin • Caspofungin • Micafungin | ||
| Antimetabolici | Flucitosina | ||
| Antimitotica (inibisce la mitosi fungina) | Griseofulvina | ||
| Onicomicosi | Amorolfina (Locetar smalto, Onilaq smalto) • Ciclopirox (Batrafen, Niogermox, Roxolac) • Itraconazolo (Sporanox capsule) • Terbinafina (Lamisil compresse) • Tioconazolo (Trosyd) | ||