Dolutegravir

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Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

Il dolutegravir è un farmaco antivirale appartenente alla classe degli inibitori dell'integrasi, utilizzato in associazione con altri antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV. Agisce bloccando un enzima necessario al virus per integrare il proprio materiale genetico nelle cellule infettate. È disponibile come principio attivo singolo e in associazione con altri farmaci, tra cui lamivudina e abacavir.

Caratteristica	Informazioni
Principio attivo	Dolutegravir
Classe farmacologica	Antivirali; inibitori dell'integrasi dell'HIV (INSTI)
Principali specialità	Tivicay, Dovato, Triumeq
Indicazioni autorizzate in Italia	Trattamento dell'infezione da HIV-1 in associazione con altri antiretrovirali; le indicazioni specifiche dipendono dalla formulazione e dall'età e dal peso del paziente.
Meccanismo d'azione	Inibizione dell'integrasi virale mediante chelazione dei metalli presenti nel sito catalitico dell'enzima.
Forme farmaceutiche	Compresse rivestite con film; sono disponibili anche formulazioni dispersibili per uso pediatrico.
Dosaggio	Adulti: generalmente 50 mg una volta al giorno; 50 mg due volte al giorno in alcune situazioni, tra cui resistenza agli inibitori dell'integrasi o determinate interazioni farmacologiche.
Emivita	Circa 14 ore.
Effetti indesiderati comuni	Cefalea, insonnia, nausea, diarrea e possibili aumenti degli enzimi epatici.
Rischi principali	Reazioni di ipersensibilità, epatotossicità, interazioni farmacologiche e possibile sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria.
Regime di fornitura	Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa e a impiego specialistico; il regime di fornitura e di rimborsabilità va verificato per la specifica confezione.

SPECIALITÀ

DOLUTEGRAVIR

• Tivicay
  • Compresse rivestite con film da 10 mg, 25 mg e 50 mg; sono disponibili anche compresse dispersibili per uso pediatrico, con dosaggi specifici.

DOLUTEGRAVIR/LAMIVUDINA

• Dovato
  • Compresse rivestite con film da 50 mg/300 mg.

DOLUTEGRAVIR/ABACAVIR/LAMIVUDINA

• Triumeq
  • Compresse rivestite con film da 50 mg/600 mg/300 mg.
  • È disponibile anche una formulazione pediatrica dispersibile, con dosaggi e modalità d'impiego specifici.

Le confezioni, le formulazioni effettivamente commercializzate e il regime di fornitura possono variare nel tempo.

STRUTTURA

Il dolutegravir è una molecola di sintesi appartenente alla famiglia degli inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI). La sua struttura contiene gruppi funzionali in grado di coordinare gli ioni metallici presenti nel sito attivo dell'enzima virale.

MECCANISMO D'AZIONE

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV, un enzima essenziale per il ciclo replicativo del virus. Dopo che il materiale genetico virale è stato convertito in DNA, l'integrasi permette l'inserimento di questo DNA nel genoma della cellula ospite.

Il farmaco si lega al sito catalitico dell'enzima e coordina gli ioni metallici necessari alla reazione, impedendo il trasferimento del filamento di DNA virale nel DNA cellulare. In questo modo ostacola una fase fondamentale della replicazione dell'HIV.

Il dolutegravir non elimina il virus dall'organismo e non rappresenta una cura definitiva dell'infezione. In associazione con altri antiretrovirali, riduce la replicazione virale e consente di mantenere la carica virale a livelli molto bassi, favorendo il recupero e il mantenimento della funzione immunitaria.

INDICAZIONI

Infezione da HIV-1

Il dolutegravir è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento dell'infezione da HIV-1. L'età minima e il peso richiesto dipendono dalla formulazione autorizzata.

La scelta del regime terapeutico deve tenere conto della storia dei trattamenti precedenti, della carica virale, della conta dei linfociti CD4, della presenza di eventuali mutazioni di resistenza e delle possibili interazioni con altri farmaci.

Uso in associazione con lamivudina

L'associazione dolutegravir/lamivudina (Dovato) è indicata per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in pazienti selezionati, generalmente adulti e adolescenti con peso adeguato secondo l'autorizzazione della specifica formulazione, in assenza di resistenza nota o sospetta ai componenti e in presenza delle condizioni cliniche richieste.

Prima di scegliere questo regime a due farmaci è necessario valutare, tra gli altri aspetti, la storia terapeutica, l'eventuale fallimento virologico e lo stato dell'infezione da virus dell'epatite B, poiché la lamivudina da sola non costituisce un trattamento adeguato per quest'ultima infezione.

Uso in associazione con abacavir e lamivudina

L'associazione dolutegravir/abacavir/lamivudina (Triumeq) è utilizzata nel trattamento dell'infezione da HIV-1 secondo le indicazioni della specifica formulazione. Prima di impiegare abacavir è necessario eseguire il test HLA-B*5701, poiché la presenza dell'allele è associata a un rischio elevato di reazione di ipersensibilità.

CONTROINDICAZIONI

Il dolutegravir è controindicato nei seguenti casi:

• Ipersensibilità al dolutegravir o a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione.
• Associazione con dofetilide, a causa del rischio di aumento delle sue concentrazioni plasmatiche e di tossicità potenzialmente grave.
• Associazione con altri medicinali specificamente controindicati nella documentazione autorizzata della formulazione utilizzata.

Per le associazioni a dose fissa, come Dovato e Triumeq, devono essere considerate anche le controindicazioni dei singoli componenti. Triumeq, in particolare, è controindicato nei pazienti con allele HLA-B*5701 positivo e nei casi in cui uno dei suoi componenti non possa essere utilizzato.

POSOLOGIA

Il dolutegravir deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV. La dose dipende dall'età, dal peso, dalla formulazione, dalla presenza di resistenza virale e dalle terapie concomitanti.

Adulti

Nei pazienti adulti con infezione da HIV-1 senza resistenza documentata o clinicamente sospetta agli inibitori dell'integrasi, la dose abituale è:

• 50 mg una volta al giorno per via orale.

In presenza di resistenza documentata o sospetta agli inibitori dell'integrasi, la dose può essere:

• 50 mg due volte al giorno, in base alla valutazione specialistica e al profilo di resistenza.

In alcuni pazienti che assumono medicinali capaci di ridurre le concentrazioni di dolutegravir può essere necessario modificare la posologia o scegliere un trattamento alternativo. L'eventuale dose aggiuntiva deve essere stabilita dallo specialista.

Associazioni a dose fissa

• Dovato: una compressa da 50 mg/300 mg una volta al giorno negli adulti e negli adolescenti che soddisfano i requisiti di età e peso previsti dall'autorizzazione.
• Triumeq: la formulazione per adulti contiene 50 mg di dolutegravir, 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina per compressa; la posologia abituale è una compressa una volta al giorno nei pazienti per i quali l'associazione è appropriata.

Le associazioni a dose fissa non consentono di modificare separatamente la dose dei singoli componenti. Quando è necessario un aggiustamento del dolutegravir per interazioni o resistenza, può essere opportuno utilizzare i principi attivi separati.

Bambini e adolescenti

La dose pediatrica dipende dal peso corporeo, dall'età e dalla formulazione. Le compresse rivestite e quelle dispersibili non sono intercambiabili milligrammo per milligrammo senza considerare le differenze di biodisponibilità e le indicazioni autorizzate.

Nei bambini devono essere utilizzate le tabelle posologiche specifiche per peso e formulazione. Non è appropriato ricavare autonomamente la dose pediatrica da quella dell'adulto.

Modalità di assunzione

Il dolutegravir può generalmente essere assunto con o senza cibo. Nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi è raccomandata l'assunzione con il cibo, secondo le indicazioni della formulazione.

Gli antiacidi e gli integratori contenenti cationi polivalenti, come alluminio, magnesio, calcio o ferro, possono ridurre l'assorbimento del dolutegravir. In generale, i prodotti contenenti alluminio o magnesio devono essere assunti almeno 2 ore dopo o 6 ore prima del dolutegravir. Per calcio e ferro possono essere previste modalità diverse in caso di assunzione contemporanea con il cibo.

Dimenticanza di una dose

La dose dimenticata va assunta appena possibile, salvo che sia quasi il momento della dose successiva; in quest'ultimo caso si salta la dose dimenticata e si riprende lo schema abituale. Non si deve assumere una dose doppia per compensare quella omessa.

Insufficienza renale ed epatica

In genere non è necessario un aggiustamento della dose del dolutegravir in caso di insufficienza renale, poiché l'eliminazione renale del farmaco immodificato è minima. Nei pazienti con insufficienza renale grave che assumono altri antiretrovirali eliminati per via renale, tuttavia, è necessario valutare l'intero regime terapeutico.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata generalmente non è richiesto un aggiustamento. I dati nell'insufficienza epatica grave sono limitati e l'impiego richiede una valutazione specialistica.

EMIVITA

L'emivita terminale del dolutegravir è di circa 14 ore.

Il farmaco presenta un'elevata percentuale di legame alle proteine plasmatiche ed è metabolizzato principalmente mediante glucuronidazione attraverso l'enzima UGT1A1, con un contributo minore del CYP3A.

L'eliminazione avviene prevalentemente attraverso le feci, mentre una quota dei metaboliti viene eliminata con le urine. Meno dell'1% della dose viene escreto nelle urine come principio attivo immodificato.

AVVERTENZE

Resistenza virale e aderenza

Il dolutegravir deve essere utilizzato in un regime antiretrovirale appropriato. L'assunzione irregolare, le interruzioni non concordate o un regime non sufficientemente attivo possono favorire la replicazione virale e la comparsa di resistenze.

La scelta del trattamento deve considerare i risultati dei test di resistenza, soprattutto nei pazienti già trattati o con precedenti fallimenti virologici.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, talvolta accompagnate da eruzione cutanea, febbre, malessere e alterazioni degli organi interni, compreso il fegato. In presenza di segni suggestivi di una reazione grave è necessario interrompere il trattamento e richiedere immediatamente una valutazione medica.

Dopo una sospetta reazione di ipersensibilità al dolutegravir, la ripresa del farmaco non deve avvenire senza una valutazione specialistica.

Epatotossicità

Sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici e casi di danno epatico. Il rischio può essere maggiore nei pazienti con patologie epatiche preesistenti o con infezione concomitante da virus dell'epatite B o C.

È opportuno controllare la funzionalità epatica secondo il quadro clinico e valutare tempestivamente eventuali sintomi compatibili con un danno epatico, come ittero, urine scure o dolore addominale persistente.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

All'inizio di una terapia antiretrovirale efficace, il recupero della risposta immunitaria può rendere manifeste infezioni opportunistiche già presenti oppure determinare un peggioramento temporaneo delle loro manifestazioni. Questo fenomeno è noto come sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria e può richiedere una valutazione e un trattamento specifici.

Gravidanza

I dati disponibili hanno contribuito a modificare le precedenti cautele relative all'impiego del dolutegravir nelle donne che possono iniziare una gravidanza. La decisione terapeutica deve basarsi sulle raccomandazioni aggiornate e sulla valutazione individuale dei benefici e dei rischi.

La terapia antiretrovirale efficace durante la gravidanza è fondamentale per la salute della madre e per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV. Il trattamento non deve essere sospeso o modificato autonomamente in caso di gravidanza o di pianificazione della stessa.

Peso corporeo e metabolismo

Durante le terapie contenenti inibitori dell'integrasi sono stati osservati aumenti del peso corporeo in alcuni pazienti. Il fenomeno può dipendere da diversi fattori, tra cui il recupero della salute dopo l'inizio del trattamento, le caratteristiche individuali e gli altri farmaci assunti.

È opportuno monitorare il peso e i parametri metabolici secondo il rischio individuale.

Lattosio ed eccipienti

La presenza di lattosio o di altri eccipienti deve essere verificata per la specifica formulazione, soprattutto nei pazienti con intolleranze o condizioni che richiedono precauzioni particolari.

INTERAZIONI

Farmaci che riducono le concentrazioni di dolutegravir

Alcuni medicinali inducono gli enzimi o i sistemi di trasporto coinvolti nel metabolismo del dolutegravir, riducendone le concentrazioni plasmatiche e potenzialmente l'efficacia antivirale.

Tra questi possono rientrare:

• Rifampicina.
• Carbamazepina.
• Fenitoina e fenobarbital.
• Oxcarbazepina.
• Preparati a base di Iperico.
• Alcuni antiretrovirali, come Efavirenz e Nevirapina.
• Tipranavir associato a ritonavir.

La gestione varia in base al medicinale concomitante e al regime antiretrovirale. Possono essere necessari un aggiustamento della dose, il monitoraggio specialistico o la scelta di un'alternativa.

Antiacidi, calcio, ferro e magnesio

Gli antiacidi contenenti alluminio o magnesio e i prodotti orali contenenti cationi polivalenti possono ridurre l'assorbimento del dolutegravir mediante chelazione. La somministrazione deve essere distanziata secondo le indicazioni specifiche.

Gli integratori di calcio e ferro possono essere assunti contemporaneamente al dolutegravir in determinate condizioni, generalmente con il cibo; a digiuno è necessario rispettare le distanze previste.

Metformina

Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche della Metformina interferendo con alcuni trasportatori renali coinvolti nella sua eliminazione. Quando i due farmaci vengono utilizzati insieme, il medico deve valutare la dose di metformina, la tollerabilità e la funzione renale, soprattutto in presenza di altri fattori che possono aumentare il rischio di effetti indesiderati.

Dofetilide

L'associazione con dofetilide è controindicata a causa del possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultima e del rischio di tossicità cardiaca.

Altre interazioni

Il dolutegravir presenta un potenziale relativamente basso di interazioni attraverso gli enzimi del citocromo P450. Ciò non esclude interazioni clinicamente rilevanti con trasportatori, induttori enzimatici o medicinali a stretto indice terapeutico.

Prima di iniziare o sospendere un medicinale, un integratore o un prodotto fitoterapico è necessario valutare le possibili interazioni con l'intero regime antiretrovirale.

EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti indesiderati del dolutegravir possono variare in funzione del paziente, della formulazione e degli altri farmaci associati.

Effetti indesiderati comuni

Tra gli effetti segnalati figurano:

• Insonnia.
• Cefalea.
• Nausea.
• Diarrea.
• Vomito.
• Dolore addominale.
• Stanchezza e senso di affaticamento.
• Aumenti degli enzimi epatici, soprattutto in alcuni contesti clinici o in presenza di infezioni epatiche concomitanti.

Non tutti questi effetti si manifestano in ogni paziente e la loro frequenza può differire tra gli studi e i regimi terapeutici.

Effetti indesiderati importanti

• Reazioni di ipersensibilità: possono comprendere eruzione cutanea, febbre, malessere e coinvolgimento degli organi interni.
• Danno epatico: sono possibili aumenti significativi delle transaminasi e, raramente, manifestazioni cliniche di epatotossicità.
• Alterazioni del peso: in alcuni pazienti può verificarsi un aumento ponderale durante il trattamento.
• Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria: può comparire dopo l'inizio della terapia in pazienti con immunodeficienza avanzata e infezioni concomitanti.

Una reazione cutanea associata a febbre, gonfiore del volto, difficoltà respiratoria o sintomi di interessamento epatico richiede una valutazione medica urgente.

CURIOSITÀ

• Il dolutegravir appartiene alla seconda generazione degli inibitori dell'integrasi ed è caratterizzato da una barriera genetica alla resistenza relativamente elevata rispetto ad alcuni farmaci della stessa classe. Questo non elimina il rischio di resistenza, soprattutto in caso di replicazione virale persistente o di regimi terapeutici inadeguati.
• L'associazione dolutegravir/lamivudina permette, in pazienti selezionati, di utilizzare un regime a due farmaci anziché la tradizionale combinazione di tre principi attivi. La sua appropriatezza dipende però dalla storia clinica, dalla resistenza virale e dalla presenza di eventuali coinfezioni.
• Il dolutegravir può determinare un modesto aumento della creatinina sierica senza una corrispondente riduzione reale della filtrazione glomerulare, perché interferisce con alcuni trasportatori renali responsabili della secrezione tubulare della creatinina. Un aumento della creatinina deve comunque essere interpretato nel contesto clinico e non attribuito automaticamente a questo meccanismo.

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