Lederfolin

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

LEDERFOLIN 7,5 mg compresse

LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale

LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso

2 COMPOSIZIONE

LEDERFOLIN 7,5 mg compresse

Una compressa contiene:

Principio attivo:

Calcio levo-folinato pentaidrato 9,53 mg

equiv. ad acido levo-folinico 7,5 mg

LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale

Una bustina di granulato per soluzione orale contiene:

Principio attivo:

Calcio levo-folinato pentaidrato 3,18 mg

equiv. ad acido levo-folinico 2,5 mg

LEDERFOLIN 25 mg polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso

Un flaconcino di polvere contiene:

Principio attivo:

Calcio levo-folinato pentaidrato 31,77 mg

equiv. ad acido levo-folinico 25 mg

Per gli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rotonde, piane, di colore giallo ocra.

Bustine contenenti granuli di colore giallo chiaro.

Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso, in flaconcino di vetro bianco.

4.1 INDICAZIONI

Il Lederfolin trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell'acido folico e per combattere gli effetti collaterali indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroilglutammico) e da metotrexato (acido 4- amino-N10-metil-pteroil-glutammico).

Il Lederfolin trova inoltre indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati.

4.2 POSOLOGIA

Il Lederfolin può essere somministrato per via orale, per via endovenosa o per infusione. In caso di somministrazione endovenosa, non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.

Impiego del calcio levo-folinato (Lederfolin) nell'ambito di protocolli particolari di chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotrexato.

In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l'indice terapeutico del metotrexato, viene utiliz zato il Lederfolin in un trattamento sequenziale antidotico (Lederfolin "rescue"). Adottando schemi terapeutici che prevedono l'utilizzazione di metotrexato, ad alti dosaggi, ed il Lederfolin, è infatti possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo significativi incrementi di tossicità. Il protocollo terapeutico prevede l'impiego del Lederfolin per via endovenosa nella prima fase corrispondente all'antidotismo per competizione, per via orale (compresse) nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Al momento tuttavia non risultano definiti con cer- tezza schemi posologici generali.

Poichè il calcio levo-folinato è un antagonista del metotrexato la loro concomitante somministrazione può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico. A tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.

Antidoto in caso di sovradosaggio di metotrexato.

Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.

Il Lederfolin (calcio levo-folinato), antidoto specifico del metotrexato, consente di neutralizzare gli ef fetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il Lederfolin viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto da ottenere. Nei casi di superdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia Lederfolin per infusione endovena (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico-metabolico si consiglia Lederfolin per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti collaterali da dosi convenzionali di metotrexato si consiglia il Lederfolin per via endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di somministrazione accidentale, il Lederfolin deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotrexato entro la prima ora; la somministrazione del Lederfolin in tempi successivi risulta meno efficace.

Nella terapia delle anemie da carenza di folati.

Il trattamento inizierà con la somministrazione di Lederfolin per via orale (7,5 mg/die) continuando poi giornalmente con detta dose per 10-15 giorni.

In caso di risposta favorevole la dose potrà essere dimezzata continuando fino a normalizzazione del qua-dro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.

4.3 CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La terapia con Lederfolin è controindicata nei seguenti casi:

Trattamento dell'anemia perniciosa o di altre anemie magaloblastiche dovute a carenza di vitamina B12, se non in associazione alla medesima.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Per l’utilizzo del calcio levo-folinato con il metotrexato o il 5-fluorouracile durante la gravidanza e l’allattamento, vedere il paragrafo 4.6 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti Metotrexato e 5-fluorouracile.

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale (vedere oltre paragrafo ”Calcio levo- folinato/Metotrexato”)

Il calcio levo-folinato deve essere usato in associazione con il Metotrexato solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro.

Molti prodotti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

In pazienti epilettici trattati con fenobarbitale, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti-epilettici. E’ raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levo-folinato e dopo la sua interruzione (vedere anche sez. 4.5).

Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.

Il trattamento con calcio levo-folinato può “mascherare” l’anemia perniciosa ed altre anemie megaloblastiche che derivano dalla carenza di vitamina B12. Il Lederfolin è una terapia impropria dell'anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche conseguenti a carenza di vitamina B12: può verificarsi, infatti, remissione ematologica mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico. Nel trattamento del superdosaggio da antagonisti dell'acido folico la somministrazione del Lederfolin deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti collaterali.

Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Il granulato per soluzione orale contiene saccarosio quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi. I soggetti con diabete non dovrebbero assumere il granulato per soluzione orale ed i pazienti che seguono una dieta ipocalorica dovrebbero usare questo medicinale con cautela.

Calcio levo-folinato/Metotrexato

Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. E’ stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo-folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Metotrexato.

Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del Metotrexato vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Metotrexato.

Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Metotrexato, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Metotrexato ed il “rescue” con calcio levo-folinato, minore è l’efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.

Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Metotrexato come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Metotrexato e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Metotrexato, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Metotrexato (vedere scheda tecnica del Metotrexato). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Metotrexato è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Metotrexato e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.

La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Metotrexato (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Metotrexato o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.

Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Metotrexato, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.

La resistenza al Metotrexato come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levo-folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.

Test di laboratorio

Terapia con Metotrexato/calcio levo-folinato

Livelli di creatinina sierica e livelli sierici di Metotrexato: almeno una volta al giorno.

pH delle urine: in casi di sovradosaggio da Metotrexato o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata per assicurare il mantenimento di un pH ≥7,0.

LEDERFOLIN 2,5 mg granulato per soluzione orale e LEDERFOLIN 7,5 mg compresse contengono, rispettivamente, saccarosio e lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 INTERAZIONI

Note interazioni del calcio levo-folinato con le fluoropirimidine, con il metotrexato ed altri anti-folici. Quando il calcio levo-folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.

Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbitale, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere anche 4.4 e 4.8).

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

''Bassi dosaggi (“7,5 mg compresse”,“2,5 mg granulato per soluzione orale”, “2,5 mg granulato per soluzione orale”,“1,5 mg/1 ml soluzione iniettabile”)

Le anemie in gravidanza conseguenti all'aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o nor- malizzate con somministrazioni di acido levo-folinico.

Alti dosaggi (“25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso”)

Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levo-folinato.

Non ci sono indicazioni che l’acido folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza.

Il calcio levo-folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Il calcio levo-folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Non ci sono evidenze che il calcio levo-folinato abbia un effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza indeterminata: Reazioni allergiche, orticaria

Molto rari: Reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock)

Disturbi generali e del sito di somministrazione

Frequenza indeterminata: febbre e cheiliti

Disturbi del sistema nervoso

Rari: convulsioni e/o sincope.

Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo-folinato in questi casi.

Terapia combinata con 5-fluorouracile (relativa all’utilizzo di LEDERFOLIN 25 mg Polvere per soluzione iniettabile per uso endovenoso ).

In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5-fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5-fluorouracile:

Disturbi dell’apparato gastrointestinale

Molto comuni: nausea e vomito, diarrea

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza indeterminata: eritrodisestesia palmare-plantare

Disturbi epatobiliari

Frequenza indeterminata: iperammoniemia

Disturbi generali e del sito di somministrazione

Frequenza indeterminata: mucosite, compresa stomatite e cheiliti.

Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte.

La somministrazione del prodotto può essere seguita anche da ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo-folinato rispetto al dosaggio raccomandato.

Tuttavia, quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico.

In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio levo-folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5-fluorouracile.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Ottobre 2012 </div>