Valdoxan

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film.

2 COMPOSIZIONE

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di agomelatina. Eccipiente: lattosio monoidrato 61,84 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film giallo-arancio, oblunga, con il logo dell’azienda impresso in blu su di un lato.

4.1 INDICAZIONI

Trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti.

Valdoxan è indicato negli adulti.

4.2 POSOLOGIA

Posologia

La dose raccomandata è 25 mg una volta al giorno per via orale da assumere prima di coricarsi.

Dopo due settimane di trattamento, se non vi è un miglioramento dei sintomi, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno, ovvero due compresse da 25 mg in un’unica assunzione, prese la sera prima di coricarsi.

I test della funzionalità epatica devono essere effettuati in tutti i pazienti: all’inizio del trattamento, poi periodicamente dopo circa tre settimane, sei settimane (fine della fase acuta), dodici e ventiquattro settimane (fine della fase di mantenimento) e, in seguito, quando clinicamente indicato (vedere anche paragrafo 4.4).

Quando si aumenta il dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell’inizio del trattamento.

I pazienti depressi devono essere trattati per un periodo sufficiente di almeno 6 mesi per assicurarsi che non presentino più sintomi.

Le compresse di Valdoxan possono essere assunte con o senza cibo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Valdoxan nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani

L’efficacia nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è stata chiaramente dimostrata. Sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull’uso di Valdoxan in pazienti anziani ≥ 65 anni con episodi di depressione maggiore. Pertanto, Valdoxan deve essere prescritto con cautela a questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono state osservate variazioni rilevanti nei parametri di farmacocinetica di agomelatina nei pazienti con insufficienza renale grave. Tuttavia, sono disponibili soltanto limitati dati clinici sull’uso

di Valdoxan in pazienti depressi con insufficienza renale grave o moderata affetti da episodi di depressione maggiore. Pertanto, Valdoxan deve essere prescritto con cautela a questi pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica

Valdoxan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Interruzione del trattamento

In caso di interruzione del trattamento non è necessaria una riduzione progressiva del dosaggio.

Modo di somministrazione

Le compresse di Valdoxan possono essere assunte con o senza cibo.

4.3 CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza epatica (ad esempio, cirrosi o epatopatia in atto) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Uso concomitante di potenti inibitori del CYP1A2 (ad esempio fluvoxamina, ciprofloxacina) (vedere paragrafo 4.5).

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Monitoraggio della funzionalità epatica

In pazienti trattati con Valdoxan sono stati riportati, nell’esperienza post-marketing, casi di danno epatico, inclusi insufficienza epatica e aumenti degli enzimi epatici di 10 volte superiori al limite

superiore di normalità, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8).La maggior parte di essi si sono verificati durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Quando la somministrazione di Valdoxan in questi pazienti è stata interrotta, le transaminasi sieriche solitamente sono ritornate a livelli normali. I test della funzionalità epatica devono essere effettuati in tutti i pazienti: all’inizio del trattamento, poi periodicamente dopo circa tre settimane, sei settimane (fine della fase acuta), dopo circa dodici e ventiquattro settimane (fine della fase di mantenimento) e, in seguito, quando clinicamente indicato.All’aumento del dosaggio, i test di funzionalità epatica devono essere nuovamente eseguiti con la stessa frequenza dell'inizio del trattamento. Il paziente che ha sviluppato un aumento delle transaminasi sieriche deve ripetere i test di funzionalità epatica entro 48 ore. La terapia deve essere interrotta se l’aumento delle transaminasi sieriche supera di 3 volte il limite superiore della norma e i test di funzionalità epatica devono essere effettuati regolarmente finché le transaminasi sieriche non tornano a livelli normali.

Se i sintomi o i segni di potenziale danno epatico (come ad esempio, urine scure, feci di colore chiaro, ingiallimento della pelle / occhi, dolore nella regione superiore destra dell’addome, senso di prolungata e inspiegabile stanchezza di nuova insorgenza) si presentano, il trattamento con Valdoxan deve essere immediatamente interrotto.

Si deve usare cautela quando Valdoxan è somministrato a pazienti che presentano transaminasi elevate prima del trattamento (> del limite superiore al range normale e ≤ 3 volte il limite superiore del range normale).

Si deve usare cautela nel prescrivere Valdoxan a pazienti con fattori di rischio per danno epatico come ad esempio obesità/soprappeso/steatosi epatica non alcolica, notevole assunzione di alcolici o trattamenti concomitanti con medicinali associati al rischio di danno epatico.

Uso nella popolazione pediatrica

Valdoxan non è raccomandato nel trattamento della depressione in pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto la sicurezza e l’efficacia di Valdoxan non sono state valutate in questo gruppo di età. In studi clinici su bambini e adolescenti trattati con altri antidepressivi sono stati osservati più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo comportamenti suicidari (tentativo di suicidio e ideazione suicidaria), ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) (vedere paragrafo 4.2).

Uso in pazienti anziani affetti da demenza

Valdoxan non deve essere usato per il trattamento di episodi di depressione maggiore in pazienti anziani affetti da demenza, poiché in questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di Valdoxan non sono

state valutate.

Disturbo bipolare/mania/ipomania

Valdoxan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania e deve essere interrotto se un paziente sviluppa sintomi maniacali (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione.

Pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono noti per essere a rischio più elevato di ideazione suicidaria o tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

Il trattamento deve essere associato ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari e insoliti cambiamenti nel comportamento e di consultare immediatamente un medico qualora questi sintomi si manifestino.

Associazione con inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)

L’associazione con potenti inibitori del CYP1A2 è controindicata. Occorre prestare cautela quando si prescrive Valdoxan con moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, grepafloxacina,

enoxacina) che possono comportare un aumento dell’esposizione all’agomelatina.

Intolleranza al lattosio

Valdoxan contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 INTERAZIONI

Potenziali interazioni con agomelatina

Agomelatina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e dal CYP2C9/19 (10%). Medicinali che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell’agomelatina.

Fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2 e moderato inibitore del CYP2C9, inibisce marcatamente il metabolismo di agomelatina, dando luogo ad un incremento di 60 volte (range12-412)

della esposizione ad agomelatina.

Pertanto è controindicata la co-somministrazione di Valdoxan con potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, fluvoxamina, ciprofloxacina).

L’associazione di agomelatina con estrogeni (moderati inibitori del CYP1A2) comporta un aumento di diverse volte dell’esposizione ad agomelatina. Anche se non sono state riscontrate evidenze specifiche collegate alla sicurezza del medicinale negli 800 pazienti trattati in associazione con estrogeni, occorre prestare cautela quando si prescrive agomelatina con altri moderati inibitori del CYP1A2 (ad esempio, propranololo, grepafloxacina, enoxacina) fino a che non sarà acquisita una maggiore esperienza (vedere paragrafo 4.4).

La rifampicina, un induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, può diminuire la biodisponibilità di agomelatina.

Il fumo induce il CYP1A2 ed è stato dimostrato, che riduce la biodisponibilità di agomelatina, soprattutto nei fumatori accaniti (> 15 sigarette / die) (vedere paragrafo 5.2).

Possibili interazioni di agomelatina con altri medicinali

In vivo, agomelatina non induce gli isoenzimi CYP450. Agomelatina non inibisce né il CYP1A2 in vivo, né il CYP450 in vitro. Pertanto, agomelatina non modifica l’esposizione a medicinali metabolizzati dal CYP450.

Medicinali fortemente legati a proteine plasmatiche

Agomelatina non modifica la concentrazione libera di medicinali fortemente legati a proteine plasmatiche o vice versa.

Interazioni con altri medicinali

Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicinali che potrebbero essere prescritti in concomitanza con Valdoxan nella popolazione

target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcool

La combinazione di Valdoxan con alcool non è raccomandata.

Terapia elettroconvulsivante (ECT)

Non vi è esperienza sull’uso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietà proconvulsivanti (vedere paragrafo 5.3). Pertanto si considerano improbabili conseguenze cliniche di un concomitante trattamento con ECT e agomelatina.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Fertilità

Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dell’agomelatina sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dell’agomelatina sullo sviluppo embriofetale e sullo sviluppo pre- e post-natale (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all’utilizzo di agomelatina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Occorre prestare cautela nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se agomelatina sia escreta nel latte materno. Agomelatina o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti durante l’allattamento. I potenziali effetti dell’agomelatina sui neonati allattati al seno

non sono stati stabiliti. Se il trattamento con Valdoxan è considerato necessario, l’allattamento deve essere interrotto.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Comunque, considerando che i capogiri e la sonnolenza sono reazioni avverse comuni, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione alla loro capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Negli studi clinici, oltre 7.200 pazienti depressi hanno ricevuto Valdoxan.

Le reazioni avverse sono state solitamente lievi o moderate e si sono verificate durante le prime due settimane di trattamento. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea e capogiri. Queste reazioni avverse sono state solitamente transitorie e generalmente non hanno portato all’interruzione della terapia.

I pazienti depressi mostrano un certo numero di sintomi associati alla malattia stessa. È pertanto difficile, talvolta, stabilire quali sintomi siano il risultato della malattia stessa e quali siano il risultato del trattamento con Valdoxan.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze non sono state corrette per il placebo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: mal di testa, capogiri, sonnolenza, insonnia, emicrania

Non comune: parestesia

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia

Non comune: agitazione e sintomi correlati (come irritabilità e irrequietezza), aggressività*, incubi*, sogni anormali*

Raro: mania/ipomania*. Questi sintomi possono essere imputabili anche alla patologia di base (vedere paragrafo 4.4). Allucinazioni*

Frequenza non nota: pensieri o comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’occhio

Non comune: visione offuscata

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, costipazione, dolore addominale, vomito*

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi

Non comune: eczema, prurito*

Raro: rash eritematoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alla schiena

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di ALAT e/o ASAT (negli studi clinici è stato osservato un aumento >3 volte il limite superiore del range di normalità di ALAT e/o ASAT nel 1,4% dei pazienti trattati con agomelatina 25 mg/die e nel 2,5% dei pazienti trattati con agomelatina 50 mg/die versus lo 0,6% di quelli trattati con placebo)

Raro: epatite, aumento delle gamma-glutamiltransferasi* (GGT) (>3 volte il limite superiore del range di normalità), aumento della fosfatasi alcalina* (>3 volte il limite superiore del range di normalità), insufficienza epatica*, ittero*.

Esami diagnostici

Raro: aumento di peso*, diminuzione di peso*

*Frequenza stimata sulla base degli studi clinici per gli eventi avversi riportati da segnalazioni spontanee

4.9 SOVRADOSAGGIO

L’esperienza relativa al sovradosaggio di agomelatina è limitata. L’esperienza con agomelatina in sovradosaggio ha riportato epigastralgia, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, tensione, vertigini, cianosi o malessere. Una persona che ha ingerito 2450 mg di agomelatina è guarita spontaneamente senza anomalie cardiovascolari e biologiche. Non vi sono antidoti specifici noti per agomelatina. La gestione del sovradosaggio deve consistere nel trattamento dei sintomi clinici e monitoraggio di routine. Si raccomanda una assistenza medica in ambiente specialistico.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Ottobre 2012 </div>