Differenze tra le versioni di "Totalip"
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− | |title= | + | |title= Totalip 10 mg compresse (atorvastatina) |
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==2 COMPOSIZIONE== | ==2 COMPOSIZIONE== | ||
− | Ogni compressa contiene 10 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato). | + | Ogni compressa contiene 10 mg [[atorvastatina]] (come [[atorvastatina]]-calcio triidrato). |
Eccipienti: | Eccipienti: | ||
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Ipercolesterolemia | Ipercolesterolemia | ||
− | TOTALIP è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. | + | TOTALIP è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da [[ipolipemizzanti|ipercolesterolemia]] primaria inclusa [[ipolipemizzanti|ipercolesterolemia]] familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata. |
− | TOTALIP è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. | + | TOTALIP è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con [[ipolipemizzanti|ipercolesterolemia]] familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti [[ipolipemizzanti]] (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. |
<u>Prevenzione della malattia cardiovascolare</u> | <u>Prevenzione della malattia cardiovascolare</u> | ||
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''<u>Ipercolesterolemia</u> ''<u>''familiare eterozigote''</u> | ''<u>Ipercolesterolemia</u> ''<u>''familiare eterozigote''</u> | ||
− | I pazienti devono iniziare con TOTALIP 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno. | + | I pazienti devono iniziare con TOTALIP 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di [[atorvastatina]] una volta al giorno. |
''<u>Ipercolesterolemia familiare omozigote</u>'' | ''<u>Ipercolesterolemia familiare omozigote</u>'' | ||
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Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). | Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1). | ||
− | Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti | + | Il dosaggio di [[atorvastatina]] in pazienti con [[ipolipemizzanti|ipercolesterolemia]] familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’[[atorvastatina]] deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti [[ipolipemizzanti]] (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. |
''<u>Prevenzione della malattia cardiovascolare</u>'' | ''<u>Prevenzione della malattia cardiovascolare</u>'' | ||
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Ipercolesterolemia: | Ipercolesterolemia: | ||
− | L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento | + | L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’[[ipolipemizzanti|iperlipidemia]] pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi. |
− | Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate. | + | Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di [[atorvastatina]] è di 10 mg al giorno con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate. |
− | L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6-10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). | + | L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6-10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’[[atorvastatina]] non è indicata per il trattamento dei pazienti di età inferiore ai 10 anni. |
Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti. | Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti. | ||
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TOTALIP è controindicato nei seguenti casi: | TOTALIP è controindicato nei seguenti casi: | ||
− | - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale | + | - Ipersensibilità al [[:categoria:principi attivi|principio attivo]] o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale |
- Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore | - Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore | ||
− | - Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). | + | - [[Gravidanza]], allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). |
==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI== | ==4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI== | ||
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<u>Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)</u> | <u>Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)</u> | ||
− | Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg è incerto e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1) | + | Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con [[atorvastatina]] 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di [[atorvastatina]] 80 mg è incerto e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1) |
'''<u>Effetti sulla muscolatura scheletrica</u>''' | '''<u>Effetti sulla muscolatura scheletrica</u>''' | ||
− | + | L’[[atorvastatina]], come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. | |
'''<u>Prima del trattamento</u>''' | '''<u>Prima del trattamento</u>''' | ||
− | + | L’[[atorvastatina]] deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: | |
- Compromissione renale | - Compromissione renale | ||
− | - Ipotiroidismo | + | - [[Ipotiroidismo]] |
- Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari | - Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari | ||
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<u>Durante il trattamento</u> | <u>Durante il trattamento</u> | ||
− | - I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. | + | - I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o [[febbre]]. |
− | - Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. | + | - Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con [[atorvastatina]], devono essere misurati i suoi livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. |
- Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. | - Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. | ||
− | - Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio. | + | - Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con [[atorvastatina]] o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio. |
− | - | + | - L’[[atorvastatina]] deve essere interrotta se compaiono aumenti dei livelli di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. |
<u>Trattamento concomitante con altri medicinali</u> | <u>Trattamento concomitante con altri medicinali</u> | ||
− | Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori | + | Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando [[atorvastatina]] viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]] come potenti inibitori del [[CYP3A4]] o proteine di trasporto (es. [[ciclosporina]], [[telitromicina]], [[claritromicina]], delavirdina, [[stiripentolo]], [[ketoconazolo]], [[voriconazolo]], [[itraconazolo]], [[posaconazolo]] e [[inibitori della proteasi]] dell’[[HIV]] incluso [[ritonavir]], [[lopinavir]], [[atazanavir]], [[indinavir]], [[darunavir]], ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di [[gemfibrozil]] e altri derivati dall’acido fibrico, [[eritromicina]], niacina ed [[ezetimibe]]. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). |
− | Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). | + | Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e [[atorvastatina]] è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di [[atorvastatina]], si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di [[atorvastatina]]. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del [[CYP3A4]] deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di [[atorvastatina]] e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). |
− | L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato e pertanto la sospensione temporanea di atorvastatina può essere presa in considerazione durante la terapia con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5). | + | L’uso concomitante di [[atorvastatina]] e [[acido fusidico]] non è raccomandato e pertanto la sospensione temporanea di [[atorvastatina]] può essere presa in considerazione durante la terapia con [[acido fusidico]] (vedere paragrafo 4.5). |
Uso pediatrico | Uso pediatrico | ||
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<u>Malattia polmonare interstiziale</u> | <u>Malattia polmonare interstiziale</u> | ||
− | Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. | + | Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune [[statine]], specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, [[tosse]] non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e [[febbre]]). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le [[statine]] deve essere interrotta. |
<u>Eccipienti</u> | <u>Eccipienti</u> | ||
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==4.5 INTERAZIONI== | ==4.5 INTERAZIONI== | ||
− | <u>Effetti di altri medicinali su atorvastatina</u> | + | <u>Effetti di altri medicinali su [[atorvastatina]]</u> |
− | + | L’[[atorvastatina]] è metabolizzata dal [[CYP3A4|citocromo P450 3A4]] ([[CYP3A4]]) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del [[CYP3A4]] o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]] e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’[[atorvastatina]] di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’[[ezetimibe]] (vedere paragrafo 4.4) | |
− | ''<u>Inibitori del CYP3A4</u>'' | + | ''<u>Inibitori del [[CYP3A4]]</u>'' |
− | I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi | + | I potenti inibitori del [[CYP3A4]] hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di [[atorvastatina]] (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del [[CYP3A4]] (es. [[ciclosporina]], [[telitromicina]], [[claritromicina]], delavirdina, [[stiripentolo]], [[ketoconazolo]], [[voriconazolo]], [[itraconazolo]], [[posaconazolo]] e [[inibitori della proteasi]] dell’[[HIV]], inclusi [[ritonavir]], lopinovir, [[atazanavir]], [[indinavir]], [[darunavir]], ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con [[atorvastatina]] non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1). |
− | Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil | + | Inibitori moderati del [[CYP3A4]] (es. [[eritromicina]], [[diltiazem]], [[verapamil]] e [[fluconazolo]]) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]] (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di [[eritromicina]] in combinazione con le [[statine]]. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di [[amiodarone]] o [[verapamil]] sull’[[atorvastatina]]. |
− | Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione | + | Sia [[amiodarone]] che [[verapamil]] sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con [[atorvastatina]] può risultare in un aumento dell’esposizione all’[[atorvastatina]]. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del [[CYP3A4]]. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore. |
− | ''<u>Induttori del CYP3A4</u>'' | + | ''<u>Induttori del [[CYP3A4]]</u>'' |
− | La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. | + | La somministrazione concomitante di [[atorvastatina]] e induttori del citocromo P450 3A (ad es. [[efavirenz]], [[rifampicina]], [[iperico|erba di S. Giovanni]]) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]]. A causa del duplice meccanismo di interazione della [[rifampicina]] (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di [[atorvastatina]] e [[rifampicina]], in quanto una somministrazione ritardata di [[atorvastatina]] dopo somministrazione di [[rifampicina]] è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]]. L’effetto della [[rifampicina]] sulle concentrazioni di [[atorvastatina]] negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. |
''<u>Inibitori delle proteine di trasporto</u>'' | ''<u>Inibitori delle proteine di trasporto</u>'' | ||
− | Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). | + | Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. [[ciclosporina]]) possono aumentare l’esposizione sistemica di [[atorvastatina]] (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di [[atorvastatina]] negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). |
− | <u>Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico</u> | + | <u>[[Gemfibrozil]]/derivati dell’acido fibrico</u> |
− | L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). | + | L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e [[atorvastatina]]. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di [[atorvastatina]] per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). |
− | ''<u>Ezetimibe</u>'' | + | ''<u>[[Ezetimibe]]</u>'' |
− | L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. | + | L’uso di [[ezetimibe]] da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di [[ezetimibe]] e [[atorvastatina]]. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato. |
''<u>Colestipolo</u>'' | ''<u>Colestipolo</u>'' | ||
− | Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a TOTALIP. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TOTALIP e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. | + | Le concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]] e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a TOTALIP. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TOTALIP e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. |
− | ''<u>Acido fusidico</u>'' | + | ''<u>[[Acido fusidico]]</u>'' |
− | Non sono stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati riportati con tale associazione eventi legati alla muscolatura inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriato sospendere temporaneamente il trattamento con atorvastatina. | + | Non sono stati condotti studi di interazione tra [[atorvastatina]] e [[acido fusidico]]. Come con altre [[statine]], nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati riportati con tale associazione eventi legati alla muscolatura inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriato sospendere temporaneamente il trattamento con [[atorvastatina]]. |
− | <u>Effetti di atorvastatina su altri medicinali</u> | + | <u>Effetti di [[atorvastatina]] su altri medicinali</u> |
− | ''<u>Digossina</u>'' | + | ''<u>[[Digossina]]</u>'' |
− | La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. | + | La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di [[digossina]] e [[atorvastatina]] 10 mg ha leggermente alterato le concentrazioni plasmatiche della [[digossina]] allo stato stazionario. I pazienti che assumono [[digossina]] devono essere controllati in maniera appropriata. |
''<u>Contraccettivi orali</u>'' | ''<u>Contraccettivi orali</u>'' | ||
− | La somministrazione contemporanea di TOTALIP e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. | + | La somministrazione contemporanea di TOTALIP e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di [[etinilestradiolo]]. |
− | ''<u>Warfarin</u>'' | + | ''<u>[[Warfarin]]</u>'' |
− | In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti. | + | In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con [[warfarin]], la somministrazione concomitante di [[atorvastatina]] 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con [[atorvastatina]]. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con [[atorvastatina]] nei pazienti in trattamento con [[anticoagulanti]] cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con [[anticoagulanti]] cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con [[atorvastatina]] non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con [[anticoagulanti]]. |
Popolazione pediatrica | Popolazione pediatrica | ||
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Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. | Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. | ||
− | <u>Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina</u> | + | <u>Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di [[atorvastatina]]</u> |
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| rowspan="2" | Co-somministrazione di medicinali e dosaggio | | rowspan="2" | Co-somministrazione di medicinali e dosaggio | ||
− | | colspan="4" | Atorvastatina | + | | colspan="4" | [[Atorvastatina]] |
|- | |- | ||
| Dose (mg) | | Dose (mg) | ||
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| colspan="2" | Raccomandazioni cliniche<sup>#</sup> | | colspan="2" | Raccomandazioni cliniche<sup>#</sup> | ||
|- | |- | ||
− | | Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 âE.“ 21 giorni) | + | | [[Tipranavir]] 500 mg BID/ [[Ritonavir]] 200 mg BID, 8 giorni (14 âE.“ 21 giorni) |
| 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 | | 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 | ||
| ↑ 9,4 volte | | ↑ 9,4 volte | ||
− | | colspan="2" | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | + | | colspan="2" | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con [[atorvastatina]], non superare 10 mg di [[atorvastatina]] al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti |
|- | |- | ||
− | | Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile | + | | [[Ciclosporina]] 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile |
| 10 mg OD per 28 giorni | | 10 mg OD per 28 giorni | ||
| ↑ 8,7 volte | | ↑ 8,7 volte | ||
|- | |- | ||
− | | Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | + | | [[Lopinavir]] 400 mg BID/ [[Ritonavir]] 100 mg BID, 14 giorni |
| 20 mg OD per 4 giorni | | 20 mg OD per 4 giorni | ||
| ↑ 5,9 volte | | ↑ 5,9 volte | ||
− | | colspan="2" | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | + | | colspan="2" | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con [[atorvastatina]], si raccomandano dosi di mantenimento di [[atorvastatina]] più basse. Con dosi di [[atorvastatina]] che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti |
|- | |- | ||
− | | Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | + | | [[Claritromicina]] 500 mg BID, 9 giorni |
| 80 mg OD per 8 giorni | | 80 mg OD per 8 giorni | ||
| ↑ 4,4 volte | | ↑ 4,4 volte | ||
|- | |- | ||
− | | (Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 5-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina | + | | ([[Saquinavir]] 400 mg BID/ [[Ritonavir]] 300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 5-18 giorni, 30 min dopo la dose di [[atorvastatina]] |
| 40 mg OD per 4 giorni | | 40 mg OD per 4 giorni | ||
| ↑ 3,9 volte | | ↑ 3,9 volte | ||
− | | colspan="2" | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse.Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. | + | | colspan="2" | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con [[atorvastatina]], si raccomandano dosi di mantenimento di [[atorvastatina]] più basse.Con dosi di [[atorvastatina]] che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
|- | |- | ||
− | | Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | + | | [[Darunavir]] 300 mg BID/ [[Ritonavir]] 100 mg BID, 9 giorni |
| 10 mg OD per 4 giorni | | 10 mg OD per 4 giorni | ||
| ↑ 3,3 volte | | ↑ 3,3 volte | ||
|- | |- | ||
− | | Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | + | | [[Itraconazolo]] 200 mg OD, 4 giorni |
| 40 mg SD | | 40 mg SD | ||
| ↑ 3,3 volte | | ↑ 3,3 volte | ||
|- | |- | ||
− | | Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | + | | [[Fosamprenavir]] 700 mg BID/ [[Ritonavir]] 100 mg BID, 14 giorni |
| 10 mg OD per 4 giorni | | 10 mg OD per 4 giorni | ||
| ↑ 2,5 volte | | ↑ 2,5 volte | ||
|- | |- | ||
− | | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | + | | [[Fosamprenavir]] 1400 mg BID, 14 giorni |
| 10 mg OD per 4 giorni | | 10 mg OD per 4 giorni | ||
| ↑ 2,3 volte | | ↑ 2,3 volte | ||
|- | |- | ||
− | | Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | + | | [[Nelfinavir]] 1250 mg BID, 14 giorni |
| 10 mg OD per 28 giorni | | 10 mg OD per 28 giorni | ||
| ↑ 1,7 volte ^ | | ↑ 1,7 volte ^ | ||
Riga 289: | Riga 289: | ||
| 40 mg, SD | | 40 mg, SD | ||
| ↑ 37% | | ↑ 37% | ||
− | | colspan="2" | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. | + | | colspan="2" | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e [[atorvastatina]] non è raccomandato. |
|- | |- | ||
− | | Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | + | | [[Diltiazem]] 240 mg OD, 28 giorni |
| 40 mg, SD | | 40 mg, SD | ||
| ↑ 51% | | ↑ 51% | ||
− | | colspan="2" | Dopo aver iniziato o a seguito di un’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | + | | colspan="2" | Dopo aver iniziato o a seguito di un’aggiustamento della dose di [[diltiazem]] si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti |
|- | |- | ||
− | | Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | + | | [[Eritromicina]] 500 mg QID, 7 giorni |
| 10 mg, SD | | 10 mg, SD | ||
| ↑ 33%^ | | ↑ 33%^ | ||
| colspan="2" | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | | colspan="2" | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
|- | |- | ||
− | | Amlodipina 10 mg, dose singola | + | | [[Amlodipina]] 10 mg, dose singola |
| 80 mg, SD | | 80 mg, SD | ||
| ↑ 18% | | ↑ 18% | ||
| colspan="2" | Nessuna raccomandazione specifica | | colspan="2" | Nessuna raccomandazione specifica | ||
|- | |- | ||
− | | Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | + | | [[Cimetidina]] 300 mg QID, 2 settimane |
| 10 mg OD per 4 settimane | | 10 mg OD per 4 settimane | ||
| ↓ meno di 1%^ | | ↓ meno di 1%^ | ||
Riga 316: | Riga 316: | ||
| Nessuna raccomandazione specifica | | Nessuna raccomandazione specifica | ||
|- | |- | ||
− | | Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | + | | [[Efavirenz]] 600 mg OD, 14 giorni |
| 10 mg per 3 giorni | | 10 mg per 3 giorni | ||
| colspan="2" | ↓ 41% | | colspan="2" | ↓ 41% | ||
| Nessuna raccomandazione specifica | | Nessuna raccomandazione specifica | ||
|- | |- | ||
− | | Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) | + | | [[Rifampicina]] 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) |
| 40 mg SD | | 40 mg SD | ||
| colspan="2" | ↑ 30% | | colspan="2" | ↑ 30% | ||
− | | rowspan="2" | Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. | + | | rowspan="2" | Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di [[atorvastatina]] con [[rifampicina]] e il monitoraggio clinico. |
|- | |- | ||
− | | Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | + | | [[Rifampicina]] 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) |
| 40 mg SD | | 40 mg SD | ||
| colspan="2" | ↓ 80% | | colspan="2" | ↓ 80% | ||
|- | |- | ||
− | | Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | + | | [[Gemfibrozil]] 600 mg BID, 7 giorni |
| 40mg SD | | 40mg SD | ||
| colspan="2" | ↑ 35% | | colspan="2" | ↑ 35% | ||
| Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | ||
|- | |- | ||
− | | Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | + | | [[Fenofibrato]] 160 mg OD, 7 giorni |
| 40mg SD | | 40mg SD | ||
| colspan="2" | ↑ 3% | | colspan="2" | ↑ 3% | ||
Riga 341: | Riga 341: | ||
|} | |} | ||
− | <sup>&</sup>Dati di variazione espressi in x-volte rappresentano una semplice proporzione tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (es. 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es. 0% = nessuna variazione). | + | <sup>&</sup>Dati di variazione espressi in x-volte rappresentano una semplice proporzione tra co-somministrazione e [[atorvastatina]] da sola (es. 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a [[atorvastatina]] da sola (es. 0% = nessuna variazione). |
<sup>#</sup>Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche. | <sup>#</sup>Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche. | ||
− | * contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolica ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti). | + | * contiene una o più componenti che inibiscono il [[CYP3A4]] e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal [[CYP3A4]]. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolica ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di [[atorvastatina]] di 2,5 volte e l’AUC attivo ([[atorvastatina]] e metaboliti). |
− | ^ attività equivalente di atorvastatina totale | + | ^ attività equivalente di [[atorvastatina]] totale |
Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓" | Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓" | ||
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OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno | OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno | ||
− | <u>Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza</u> | + | <u>Tabella 2: Effetti di [[atorvastatina]] sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza</u> |
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{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|- | |- | ||
− | | rowspan="2" | Atorvastatina e posologia | + | | rowspan="2" | [[Atorvastatina]] e posologia |
| colspan="3" | Medicinali co-somministrati | | colspan="3" | Medicinali co-somministrati | ||
|- | |- | ||
Riga 367: | Riga 367: | ||
|- | |- | ||
| 80 mg OD per 10 giorni | | 80 mg OD per 10 giorni | ||
− | | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | + | | [[Digossina]] 0,25 mg OD, 20 giorni |
| ↑ 15% | | ↑ 15% | ||
− | | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. | + | | I pazienti che assumono [[digossina]] devono essere adeguatamente monitorati. |
|- | |- | ||
| rowspan="3" | 40 mg OD per 22 giorni | | rowspan="3" | 40 mg OD per 22 giorni | ||
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| ↑ 28% | | ↑ 28% | ||
|- | |- | ||
− | | - etinilestradiolo 35 mcg | + | | - [[etinilestradiolo]] 35 mcg |
| ↑ 19% | | ↑ 19% | ||
|- | |- | ||
| 80 mg OD per 15 giorni | | 80 mg OD per 15 giorni | ||
− | | * Fenazone, 600 mg SD | + | | * [[Fenazone]], 600 mg SD |
| ↑ 3% | | ↑ 3% | ||
| Nessuna raccomandazione specifica | | Nessuna raccomandazione specifica | ||
|} | |} | ||
− | <sup>& </sup>Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione) | + | <sup>& </sup>Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a [[atorvastatina]] da sola (es., 0% = nessuna variazione) |
− | * Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone | + | * Co-somministrazione di dosi multiple di [[atorvastatina]] e [[fenazone]] hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di [[fenazone]] |
Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓" | Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓" | ||
Riga 401: | Riga 401: | ||
Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). | Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3). | ||
− | <u>Gravidanza</u> | + | <u>[[Gravidanza]]</u> |
− | TOTALIP è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). | + | TOTALIP è controindicato in [[gravidanza]] (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in [[gravidanza]] non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con [[atorvastatina]] in donne in [[gravidanza]]. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). |
− | Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato | + | Il trattamento delle madri con [[atorvastatina]] può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci [[ipolipemizzanti]] durante la [[gravidanza]], ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’[[ipolipemizzanti|ipercolesterolemia]] primaria. |
− | Per tali ragioni, TOTALIP non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con TOTALIP deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.) | + | Per tali ragioni, TOTALIP non deve essere usato nelle donne in [[gravidanza]] o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con TOTALIP deve essere sospeso per la durata della [[gravidanza]] o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.) |
<u>Allattamento</u> | <u>Allattamento</u> | ||
− | Non è noto se | + | Non è noto se l’[[atorvastatina]] o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di [[atorvastatina]] e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono TOTALIP non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’[[atorvastatina]] è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). |
<u>Fertilità</u> | <u>Fertilità</u> | ||
− | In studi condotti su animali | + | In studi condotti su animali l’[[atorvastatina]] non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3). |
== 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI == | == 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI == | ||
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==4.8 EFFETTI INDESIDERATI== | ==4.8 EFFETTI INDESIDERATI== | ||
− | In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. | + | In studi clinici controllati condotti con [[atorvastatina]] verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con [[atorvastatina]] vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con [[atorvastatina]] ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo. |
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di TOTALIP, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. | Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di TOTALIP, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing. | ||
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<u>Disturbi del sistema sanguigno e linfatico</u> | <u>Disturbi del sistema sanguigno e linfatico</u> | ||
− | Raro: trombocitopenia | + | Raro: [[trombocitopenia]] |
<u>Disturbi del sistema immunitario</u> | <u>Disturbi del sistema immunitario</u> | ||
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Comune: reazioni allergiche. | Comune: reazioni allergiche. | ||
− | Molto raro: anafilassi | + | Molto raro: [[anafilassi]] |
<u>Disturbi del metabolismo e della nutrizione</u> | <u>Disturbi del metabolismo e della nutrizione</u> | ||
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Comune: iperglicemia. | Comune: iperglicemia. | ||
− | Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia | + | Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, [[anoressia]] |
<u>Disturbi psichiatrici</u> | <u>Disturbi psichiatrici</u> | ||
− | Non comune: incubi, insonnia | + | Non comune: incubi, [[insonnia]] |
<u>Patologie del sistema nervoso</u> | <u>Patologie del sistema nervoso</u> | ||
− | Comune: cefalea. | + | Comune: [[cefalea]]. |
Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia | Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia | ||
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<u>Patologie gastrointestinali</u> | <u>Patologie gastrointestinali</u> | ||
− | Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea. | + | Comune: [[stitichezza|stipsi]], flatulenza, dispepsia, [[nausea]], [[diarrea]]. |
− | Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite | + | Non comune: [[vomito]], dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite |
<u>Patologie epatobiliari</u> | <u>Patologie epatobiliari</u> | ||
− | Non comune: epatite | + | Non comune: [[epatite]] |
Raro: colestasi | Raro: colestasi | ||
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<u>Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo</u> | <u>Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo</u> | ||
− | Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia. | + | Non comune: [[orticaria]], eruzioni cutanee, [[prurito]], [[alopecia]]. |
− | Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica. | + | Raro: [[edema]] angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica. |
<u>Patologie del sistema muscoloscheletrico</u> | <u>Patologie del sistema muscoloscheletrico</u> | ||
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<u>Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella</u> | <u>Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella</u> | ||
− | Molto raro: ginecomastia | + | Molto raro: [[ginecomastia]] |
<u>Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione</u> | <u>Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione</u> | ||
− | Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia | + | Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, [[edema]] periferico, affaticamento, piressia |
<u>Esami diagnostici</u> | <u>Esami diagnostici</u> | ||
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Popolazione pediatrica | Popolazione pediatrica | ||
− | Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 14 pazienti nel range di età 6-9 anni e 228 pazienti tra 10-17 anni. | + | Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici trattati con [[atorvastatina]], tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 14 pazienti nel range di età 6-9 anni e 228 pazienti tra 10-17 anni. |
Patologie del sistema nervoso | Patologie del sistema nervoso | ||
− | Comune: Cefalea | + | Comune: [[Cefalea]] |
Patologie gastrointestinali | Patologie gastrointestinali | ||
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Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini sia la stessa degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è al momento limitata. | Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini sia la stessa degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è al momento limitata. | ||
− | I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine: | + | I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di [[statine]]: |
- Disfunzione sessuale | - Disfunzione sessuale | ||
− | - Depressione | + | - [[Depressione]] |
- Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) | - Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) | ||
==4.9 SOVRADOSAGGIO== | ==4.9 SOVRADOSAGGIO== | ||
− | Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TOTALIP. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame | + | Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TOTALIP. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’[[atorvastatina]] con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’[[atorvastatina]]. |
+ | |||
Versione delle 22:25, 27 feb 2014
Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze. |
Indice
- 1 1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
- 2 2 COMPOSIZIONE
- 3 3 FORMA FARMACEUTICA
- 4 4.1 INDICAZIONI
- 5 4.2 POSOLOGIA
- 6 4.3 CONTROINDICAZIONI
- 7 4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI
- 8 4.5 INTERAZIONI
- 9 4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
- 10 4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI
- 11 4.8 EFFETTI INDESIDERATI
- 12 4.9 SOVRADOSAGGIO
1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
TOTALIP 10 mg compresse rivestite con film
2 COMPOSIZIONE
Ogni compressa contiene 10 mg atorvastatina (come atorvastatina-calcio triidrato).
Eccipienti:
Ogni compressa di TOTALIP da 10 mg contiene 27,25 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.
3 FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite con film
Compresse bianche rivestite con film di forma rotonda marcate "10" da un lato e "ATV" dall’altro.
4.1 INDICAZIONI
Ipercolesterolemia
TOTALIP è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
TOTALIP è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
4.2 POSOLOGIA
Posologia
Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica per abbassare il colesterolo prima di ricevere TOTALIP e deve continuare la dieta durante il trattamento con TOTALIP.
La posologia deve essere personalizzata tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.
La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipemia mista
La maggioranza dei pazienti sono stati controllati con TOTALIP 10 mg una volta al giorno. Entro due settimane si evidenzia una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica si ottiene di solito entro 4 settimane. Nel corso di terapia cronica la risposta viene mantenuta.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
I pazienti devono iniziare con TOTALIP 10 mg al giorno. La posologia deve essere personalizzata e aggiustata ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere combinato un sequestrante degli acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).
Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compresa tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti l’atorvastatina deve essere impiegata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Negli studi di prevenzione primaria è stata impiegata la dose di 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessarie dosi più elevate.
Posologia in pazienti con insufficienza renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4).
Posologia in pazienti con insufficienza epatica
TOTALIP deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). TOTALIP è controindicato in pazienti con malattia del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3)
Impiego negli anziani
L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.
Uso pediatrico
.
Ipercolesterolemia:
L’uso pediatrico deve essere effettuato solo da medici esperti nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica ed i pazienti devono essere sottoposti ad una rivalutazione su base regolare per valutare i progressi.
Per i pazienti di età uguale o superiore ai 10 anni, la dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno con una titolazione fino a 20 mg al giorno. La titolazione deve essere effettuata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità dei pazienti pediatrici. Le informazioni di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori ai 20 mg, corrispondenti a circa 0,5 mg/kg, sono limitate.
L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6-10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata per il trattamento dei pazienti di età inferiore ai 10 anni.
Altre forme farmaceutiche/concentrazioni possono essere più appropriate per questa popolazione di pazienti.
Modo di somministrazione
TOTALIP è per uso orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
4.3 CONTROINDICAZIONI
TOTALIP è controindicato nei seguenti casi:
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale
- Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore
- Gravidanza, allattamento e nelle donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI
Effetti sul fegato
Devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente successivamente. I pazienti che presentano qualsiasi segno o sintomo indicativo di danno epatico devono essere sottoposti a test della funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di TOTALIP (vedere paragrafo 4.8).
TOTALIP deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.
Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)
Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg è incerto e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1)
Effetti sulla muscolatura scheletrica
L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.
Prima del trattamento
L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:
- Compromissione renale
- Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
- Precedente storia di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato
- Precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche
- Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi
- Situazioni in cui si verificano aumenti nei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e in gruppi specifici di pazienti incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2)
In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione della creatinfosfochinasi
La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi possibile causa di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto al baseline (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.
Durante il trattamento
- I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
- Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.
- Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
- Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio.
- L’atorvastatina deve essere interrotta se compaiono aumenti dei livelli di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
Trattamento concomitante con altri medicinali
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV incluso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).
Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico non è raccomandato e pertanto la sospensione temporanea di atorvastatina può essere presa in considerazione durante la terapia con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).
Uso pediatrico
La sicurezza relativa allo sviluppo della popolazione pediatrica non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.8).
Malattia polmonare interstiziale
Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentato possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.
Eccipienti
TOTALIP contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
4.5 INTERAZIONI
Effetti di altri medicinali su atorvastatina
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, ovvero il trasportatore epatico OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe anche aumentare con la somministrazione concomitante all’atorvastatina di altri medicinali che potrebbero indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e l’ezetimibe (vedere paragrafo 4.4)
Inibitori del CYP3A4
I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di portare a marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinovir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e dosi massime più basse e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).
Inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in combinazione con le statine. Non sono stati condotti studi di interazioni che hanno valutato gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina.
Sia amiodarone che verapamil sono noti per l’attività di inibizione del CYP34A e la co-sommministrazione con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Pertanto la dose massima più bassa deve essere considerata e un monitoraggio clinico del paziente è raccomandato quando si usano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato dopo inizio della terapia o dopo aggiustamento della dose dell’inibitore.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la co-somministrazione non può essere evitata i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.
Inibitori delle proteine di trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (es. ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). Gli effetti dell’inibizione dell’assorbimento dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non sono noti. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve usare la dose più bassa di atorvastatina per il raggiungimento dell’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi correlati alla muscolatura inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a TOTALIP. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TOTALIP e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Non sono stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come con altre statine, nella fase di commercializzazione del prodotto, sono stati riportati con tale associazione eventi legati alla muscolatura inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati e può essere appropriato sospendere temporaneamente il trattamento con atorvastatina.
Effetti di atorvastatina su altri medicinali
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha leggermente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Contraccettivi orali
La somministrazione contemporanea di TOTALIP e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
In uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che è ritornato normale entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulante clinicamente significativi, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici e abbastanza spesso nel corso della terapia per assicurarsi che non vi siano alterazioni significative al tempo di protrombina. Una volta che è stato documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati in pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se le dosi di atrovastatina vengono modificate o interrotte, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamenti o ad altre variazioni del tempo di protrombina in pazienti non in trattamento con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni precedentemente descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4. devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina
Co-somministrazione di medicinali e dosaggio | Atorvastatina | |||
Dose (mg) | Variazioni AUC& | Raccomandazioni cliniche# | ||
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14 âE.“ 21 giorni) | 40 mg giorno 1, 10 mg giorno 20 | ↑ 9,4 volte | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | |
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 8,7 volte | ||
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ↑ 5,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Con dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | |
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ↑ 4,4 volte | ||
(Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID da 5-7 giorni, aumenti fino a 400 mg BID all’8 giorno), 5-18 giorni, 30 min dopo la dose di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,9 volte | Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse.Con dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. | |
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 3,3 volte | ||
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ↑ 3,3 volte | ||
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,5 volte | ||
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ↑ 2,3 volte | ||
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ↑ 1,7 volte ^ | Nessuna raccomandazione specifica | |
Succo di pompelmo, 240 mL OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandato. | |
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | ↑ 51% | Dopo aver iniziato o a seguito di un’aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti | |
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | |
Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nessuna raccomandazione specifica | |
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ meno di 1%^ | Nessuna raccomandazione specifica | |
Sospensioni antiacide di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ↓ 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica | |
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ↓ 41% | Nessuna raccomandazione specifica | |
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione) | 40 mg SD | ↑ 30% | Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione concomitante di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico. | |
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ↓ 80% | ||
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40mg SD | ↑ 35% | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti | |
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40mg SD | ↑ 3% | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti |
&Dati di variazione espressi in x-volte rappresentano una semplice proporzione tra co-somministrazione e atorvastatina da sola (es. 1-volta = nessuna variazione). Dati di variazione come % rappresentano la % di differenza relativa a atorvastatina da sola (es. 0% = nessuna variazione).
#Vedere sezione 4.4 and 4.5 per evidenze cliniche.
- contiene una o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del medicinale metabolizzato dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha diminuito i valori AUC del 20,4% per il metabolica ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC attivo (atorvastatina e metaboliti).
^ attività equivalente di atorvastatina totale
Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓"
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno
Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza
Atorvastatina e posologia | Medicinali co-somministrati | ||
Medicinale/Dose (mg) | Variazioni AUC& | Raccomandazioni cliniche | |
80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ↑ 15% | I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati. |
40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivi orali OD, 2 mesi | Nessuna raccomandazione specifica | |
- noretindrone 1 mg | ↑ 28% | ||
- etinilestradiolo 35 mcg | ↑ 19% | ||
80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ↑ 3% | Nessuna raccomandazione specifica |
& Dati delle variazioni in % rappresentano la differenza % relativa a atorvastatina da sola (es., 0% = nessuna variazione)
- Co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato lievi oppure nessun effetto individuabile nella clearance di fenazone
Aumento è indicato con "↑", diminuzione con "↓"
OD = una volta al giorno; SD = dose singola
4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Pazienti in età fertile
Durante il trattamento, le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato (vedere paragrafo 4.3).
TOTALIP è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA riduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza, ha un impatto esiguo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Per tali ragioni, TOTALIP non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che stanno provando a restare incinta o che sospettano di essere incinta. Il trattamento con TOTALIP deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è incinta (vedere paragrafo 4.3.)
Allattamento
Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono TOTALIP non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
In studi condotti su animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne (vedere paragrafo 5.3).
4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI
TOTALIP altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
4.8 EFFETTI INDESIDERATI
In studi clinici controllati condotti con atorvastatina verso placebo, su 16.066 pazienti trattati (8755 con atorvastatina vs 7311 con placebo) per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse rispetto al 4% dei pazienti trattati con placebo.
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di TOTALIP, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.
Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune(≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000).
Infezioni ed infestazioni:
Comune: nasofaringite
Disturbi del sistema sanguigno e linfatico
Raro: trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni allergiche.
Molto raro: anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: iperglicemia.
Non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia
Disturbi psichiatrici
Non comune: incubi, insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia
Raro: neuropatia periferica
Patologie dell’occhio:
Non comune: visione offuscata
Raro: disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito
Molto raro: perdita dell’udito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dolore faringolaringeo, epistassi
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
Non comune: vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite
Patologie epatobiliari
Non comune: epatite
Raro: colestasi
Molto raro: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia.
Raro: edema angioneurotico, eruzioni bollose inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica tossica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico
Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle giunture,dolore alla schiena
Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare
Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia complicata talvolta da rottura
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: malessere, astenia, dolore al petto, edema periferico, affaticamento, piressia
Esami diagnostici
Comune: test della funzionalità epatica anormale, aumento della creatinfosfochinasi
Non comune: test delle urine positivo ai leucociti
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con TOTALIP sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste modifiche sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con TOTALIP. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con TOTALIP, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con TOTALIP sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Il database sulla sicurezza clinica include i dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici trattati con atorvastatina, tra cui 7 pazienti di età inferiore ai 6 anni, 14 pazienti nel range di età 6-9 anni e 228 pazienti tra 10-17 anni.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea
Patologie gastrointestinali
Comune: Dolore addominale
Esami diagnostici
Comune: Aumento della alanina-aminotransferasi, aumento della fosfochinasi sierica
Sulla base dei dati disponibili, si prevede che la frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei bambini sia la stessa degli adulti. L’esperienza sulla sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è al momento limitata.
I seguenti eventi avversi sono stati riportati con l’uso di statine:
- Disfunzione sessuale
- Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)
4.9 SOVRADOSAGGIO
Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di TOTALIP. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Maggio 2011