Abacavir/Lamivudina
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Abacavir/lamivudina è un'associazione fissa di due farmaci antiretrovirali appartenenti alla classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È utilizzata nella terapia di combinazione dell'infezione da HIV-1 negli adulti, negli adolescenti e nei bambini con peso corporeo di almeno 25 kg, in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Prima di iniziare un trattamento contenente abacavir è obbligatorio verificare la presenza dell'allele HLA-B*5701, associato a un rischio elevato di reazioni di ipersensibilità potenzialmente gravi.
| Caratteristica | Informazioni |
|---|---|
| Principio attivo | Abacavir 600 mg + Lamivudina 300 mg |
| Classe farmacologica | Antivirali; inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) |
| Principali specialità | Kivexa 600 mg/300 mg compresse rivestite con film |
| Indicazioni autorizzate in Italia | Terapia antiretrovirale di combinazione per l'infezione da HIV-1 in adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo di almeno 25 kg |
| Meccanismo d'azione | Inibizione della trascrittasi inversa virale mediante metaboliti intracellulari attivi che interferiscono con la sintesi del DNA virale |
| Forme farmaceutiche | Compresse rivestite con film contenenti abacavir 600 mg e lamivudina 300 mg |
| Dosaggio | Una compressa una volta al giorno negli adulti e nei pazienti pediatrici con peso di almeno 25 kg, sempre in associazione con altri antiretrovirali |
| Emivita | Abacavir: circa 1,5 ore; lamivudina: circa 5–7 ore nel plasma. I metaboliti intracellulari attivi persistono più a lungo. |
| Effetti indesiderati comuni | Nausea, diarrea, cefalea, vomito, stanchezza e febbre |
| Rischi principali | Reazione di ipersensibilità ad abacavir, possibile acidosi lattica, epatomegalia con steatosi, riacutizzazione dell'epatite B dopo sospensione della lamivudina in pazienti coinfetti |
| Regime di fornitura | Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, secondo le condizioni autorizzative applicabili; terapia da avviare e monitorare da uno specialista esperto nella gestione dell'infezione da HIV |
Indice
SPECIALITÀ[modifica]
- ABACAVIR/LAMIVUDINA
- Kivexa 30 compresse rivestite con film da 600 mg di abacavir + 300 mg di lamivudina.
STRUTTURA[modifica]
L'associazione contiene due analoghi nucleosidici con strutture chimiche differenti:
- Abacavir: analogo nucleosidico della guanosina, appartenente alla famiglia degli analoghi carbociclici.
- Lamivudina: analogo nucleosidico della citidina, appartenente alla famiglia dei dideossinucleosidi.
Dopo l'assorbimento, entrambi i principi attivi vengono convertiti intracellularmente in metaboliti fosforilati attivi. Questi competono con i nucleosidi fisiologici durante la sintesi del DNA virale e ne determinano l'interruzione.
MECCANISMO D'AZIONE[modifica]
Abacavir[modifica]
L'abacavir viene trasformato all'interno delle cellule in carbovir trifosfato, un metabolita attivo che compete con i nucleotidi naturali per l'incorporazione nel DNA virale. L'incorporazione del metabolita provoca l'interruzione dell'allungamento della catena di DNA sintetizzata dalla trascrittasi inversa dell'HIV.
Lamivudina[modifica]
La lamivudina viene fosforilata intracellularmente a lamivudina trifosfato. Questo metabolita inibisce la trascrittasi inversa e viene incorporato nel DNA virale, determinando l'interruzione della sintesi della catena.
Effetto dell'associazione[modifica]
I due principi attivi agiscono sullo stesso enzima virale attraverso metaboliti differenti e contribuiscono alla soppressione della replicazione dell'HIV. L'associazione riduce il rischio di selezione di resistenze rispetto all'impiego di un singolo farmaco, ma non è sufficiente, da sola, a costituire un regime antiretrovirale completo.
La combinazione deve essere utilizzata con altri antiretrovirali attivi, scelti in base alla storia terapeutica, alla carica virale, al profilo di resistenza e alle condizioni cliniche del paziente.
INDICAZIONI[modifica]
Infezione da HIV-1[modifica]
Abacavir/lamivudina è indicata nella terapia antiretrovirale di combinazione per il trattamento dell'infezione da HIV-1 negli adulti, negli adolescenti e nei bambini con peso corporeo di almeno 25 kg.
La finalità del trattamento è ridurre la replicazione virale, mantenere la carica virale a livelli non rilevabili, preservare o recuperare la funzione immunitaria e ridurre il rischio di progressione della malattia e delle complicanze correlate all'infezione.
L'associazione non eradica il virus e non rappresenta una cura definitiva dell'infezione da HIV.
Scelta del regime terapeutico[modifica]
La scelta della combinazione antiretrovirale deve tenere conto di:
- Carica virale e conta dei linfociti CD4.
- Eventuali trattamenti antiretrovirali precedenti e possibili resistenze.
- Funzionalità renale ed epatica.
- Presenza di coinfezione da virus dell'epatite B.
- Rischio cardiovascolare e altri fattori clinici rilevanti.
- Risultato dello screening per HLA-B*5701 prima dell'esposizione ad abacavir.
L'associazione a dose fissa non è adatta a tutti i pazienti e non deve essere scelta se uno dei due principi attivi richiede una modifica posologica incompatibile con la compressa combinata.
CONTROINDICAZIONI[modifica]
Ipersensibilità ad abacavir o lamivudina[modifica]
È controindicata in caso di ipersensibilità nota a uno dei principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione.
Positività per HLA-B*5701[modifica]
Abacavir non deve essere somministrato ai pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701, poiché il rischio di reazione di ipersensibilità è significativamente aumentato.
Lo screening deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento, indipendentemente dall'origine etnica del paziente. Il risultato deve essere documentato nella cartella clinica.
Compromissione epatica moderata o grave[modifica]
L'associazione fissa è controindicata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. In presenza di compromissione lieve, l'impiego richiede una valutazione specialistica e un monitoraggio appropriato.
Altre condizioni da valutare[modifica]
L'associazione a dose fissa non è indicata quando è necessario modificare individualmente la dose di uno dei componenti, ad esempio in caso di insufficienza renale significativa. In tali situazioni devono essere valutate le formulazioni dei singoli principi attivi.
POSOLOGIA[modifica]
Adulti[modifica]
La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno, contenente:
- Abacavir 600 mg.
- Lamivudina 300 mg.
La compressa può essere assunta con o senza cibo. Deve essere utilizzata esclusivamente nell'ambito di un regime antiretrovirale di combinazione prescritto e monitorato da uno specialista.
Adolescenti e bambini[modifica]
L'associazione a dose fissa è indicata nei pazienti pediatrici con peso corporeo di almeno 25 kg, secondo le condizioni autorizzative applicabili. Nei bambini con peso inferiore a 25 kg non deve essere utilizzata la compressa combinata da 600 mg/300 mg, perché non consente un adeguato adattamento delle dosi.
Per i pazienti che necessitano di dosaggi individualizzati devono essere utilizzate formulazioni separate dei due principi attivi.
Insufficienza renale[modifica]
La lamivudina viene eliminata principalmente per via renale. In presenza di riduzione significativa della funzione renale può essere necessario ridurne la dose.
La compressa combinata non consente di modificare separatamente la quantità di lamivudina e, pertanto, generalmente non è raccomandata quando la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min. In questi casi è necessario valutare i singoli principi attivi e le formulazioni disponibili, sulla base delle indicazioni autorizzate e del giudizio specialistico.
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata occorre comunque valutare la funzione renale, l'andamento della clearance della creatinina e l'adeguatezza della formulazione scelta.
Insufficienza epatica[modifica]
L'associazione è controindicata nella compromissione epatica moderata o grave. Nei pazienti con compromissione lieve è necessaria una valutazione specialistica, poiché la componente abacavir può richiedere un monitoraggio più stretto.
Dose dimenticata[modifica]
Se viene dimenticata una dose, il paziente deve seguire le indicazioni ricevute dal centro che gestisce la terapia, senza assumere automaticamente una dose doppia. È importante evitare interruzioni non concordate, perché possono compromettere la soppressione virologica.
Interruzione del trattamento[modifica]
Non sospendere o modificare autonomamente la terapia. Se il trattamento viene interrotto per una sospetta reazione di ipersensibilità ad abacavir, valgono precauzioni particolarmente rigorose: dopo una reazione compatibile con ipersensibilità, abacavir non deve essere ripreso, perché una nuova esposizione può determinare una reazione più rapida e potenzialmente fatale.
EMIVITA[modifica]
Abacavir[modifica]
L'emivita plasmatica terminale dell'abacavir è di circa 1,5 ore. Il principio attivo viene metabolizzato principalmente a livello epatico, con formazione di metaboliti che vengono eliminati soprattutto per via renale.
Lamivudina[modifica]
L'emivita plasmatica della lamivudina è generalmente compresa tra circa 5 e 7 ore. Il farmaco viene eliminato prevalentemente immodificato attraverso i reni. La sua eliminazione può essere rallentata in presenza di insufficienza renale.
I metaboliti intracellulari attivi di entrambi i principi attivi persistono più a lungo rispetto ai rispettivi composti nel plasma, contribuendo all'attività antivirale tra una somministrazione e la successiva.
AVVERTENZE[modifica]
Reazione di ipersensibilità ad abacavir[modifica]
La reazione di ipersensibilità ad abacavir può essere grave e, in alcuni casi, fatale. Si manifesta frequentemente nelle prime sei settimane di trattamento, ma può comparire anche successivamente.
Può interessare più organi e presentarsi con una combinazione di sintomi quali:
- Febbre.
- Eruzione cutanea.
- Nausea, vomito, diarrea o dolore addominale.
- Stanchezza intensa o malessere generale.
- Sintomi respiratori, come dispnea, tosse o mal di gola.
La presenza di sintomi appartenenti a più gruppi può suggerire una reazione di ipersensibilità. In caso di sospetto, il trattamento deve essere interrotto immediatamente sotto valutazione medica urgente e abacavir non deve essere mai ripreso se la reazione non può essere esclusa.
Il test HLA-B*5701 riduce significativamente il rischio, ma non sostituisce la sorveglianza clinica, perché reazioni possono verificarsi anche nei pazienti risultati negativi.
Rischio cardiovascolare[modifica]
È stata ipotizzata un'associazione tra esposizione ad abacavir e aumento del rischio di eventi cardiovascolari in alcuni studi osservazionali, ma la relazione causale e l'entità del rischio rimangono oggetto di valutazione.
Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare è opportuno considerare il quadro complessivo, compresi fumo, pressione arteriosa, dislipidemia, diabete e precedenti eventi cardiovascolari, nella scelta del regime antiretrovirale.
Acidosi lattica ed epatomegalia con steatosi[modifica]
Come altri analoghi nucleosidici, abacavir e lamivudina sono stati associati, raramente, ad acidosi lattica e a epatomegalia con steatosi, anche con esito grave.
Sintomi quali debolezza marcata, nausea persistente, dolore addominale, respirazione accelerata o peggioramento inspiegato delle condizioni generali richiedono una valutazione tempestiva, soprattutto se associati ad alterazioni epatiche.
Coinfezione da virus dell'epatite B[modifica]
La lamivudina possiede attività anche contro il virus dell'epatite B (HBV), ma la dose presente nell'associazione per HIV non deve essere considerata automaticamente un trattamento adeguato per tutte le situazioni di epatite B.
In pazienti con coinfezione HIV/HBV, la sospensione della lamivudina può provocare una riacutizzazione dell'epatite, talvolta grave. Dopo l'interruzione è necessario un monitoraggio clinico e laboratoristico appropriato. Il regime antiretrovirale deve essere pianificato in modo da garantire una copertura adeguata anche nei confronti dell'HBV, quando indicato.
Pancreatite[modifica]
Sono stati segnalati casi di pancreatite durante trattamenti contenenti lamivudina, soprattutto in popolazioni pediatriche o in pazienti con fattori predisponenti. In presenza di dolore addominale intenso e persistente, specialmente se irradiato alla schiena o accompagnato da vomito, è necessaria una valutazione medica.
Sindrome da ricostituzione immunitaria[modifica]
All'inizio di una terapia antiretrovirale efficace, il recupero della funzione immunitaria può rendere evidenti infezioni opportunistiche già presenti o determinare una risposta infiammatoria nei loro confronti. Questo fenomeno è noto come sindrome da ricostituzione immunitaria.
Il paziente deve essere monitorato soprattutto in presenza di immunodeficienza avanzata o di infezioni opportunistiche pregresse.
Aderenza e resistenze[modifica]
L'efficacia del trattamento dipende dall'assunzione regolare dei farmaci e dalla presenza di un regime antiretrovirale complessivamente attivo. Interruzioni ripetute, assunzioni irregolari o un regime non adeguato possono favorire la replicazione virale e la selezione di ceppi resistenti.
INTERAZIONI[modifica]
Trimetoprim[modifica]
Il trimetoprim, anche quando somministrato in associazione con sulfametossazolo, può aumentare l'esposizione alla lamivudina attraverso l'inibizione della sua eliminazione renale. La rilevanza clinica dipende dalla dose e dalle condizioni del paziente; occorre considerare la funzione renale e monitorare la tollerabilità.
Ribavirina e altri farmaci[modifica]
La ribavirina può interferire con alcuni regimi contenenti analoghi nucleosidici. Prima di associarla ad abacavir/lamivudina è necessario verificare l'appropriatezza della combinazione nel contesto clinico specifico.
Ogni nuovo medicinale, compresi quelli da banco, gli integratori e i prodotti fitoterapici, deve essere valutato per possibili interazioni e per il suo impatto sulla funzione renale o epatica.
Farmaci che richiedono attenzione per la funzione renale[modifica]
I medicinali che possono compromettere la funzione renale o competere con i meccanismi di eliminazione tubulare possono modificare l'esposizione alla lamivudina. È opportuno monitorare la funzione renale quando vengono introdotti farmaci potenzialmente nefrotossici o quando cambiano le condizioni cliniche.
Altri antiretrovirali[modifica]
Abacavir/lamivudina deve essere inserita in un regime antiretrovirale completo. La scelta degli altri farmaci deve considerare le possibili interazioni, il profilo di resistenza, le terapie pregresse e le eventuali coinfezioni.
Non deve essere associata automaticamente ad altri prodotti contenenti abacavir o lamivudina, per evitare duplicazioni di dose. Prima di utilizzare combinazioni a dose fissa, occorre controllare la composizione completa del regime terapeutico.
EFFETTI COLLATERALI[modifica]
Effetti indesiderati comuni[modifica]
Tra gli effetti indesiderati segnalati con l'associazione o con i singoli componenti figurano:
La frequenza e l'intensità degli effetti possono variare in base alle caratteristiche del paziente e agli altri medicinali assunti.
Alterazioni ematologiche e metaboliche[modifica]
Durante il trattamento possono verificarsi alterazioni di alcuni parametri ematologici o metabolici, anche in relazione agli altri farmaci del regime antiretrovirale. Il monitoraggio deve essere personalizzato in base alle condizioni cliniche e ai risultati degli esami di laboratorio.
Reazioni epatiche e gastrointestinali[modifica]
Possono comparire aumenti degli enzimi epatici, disturbi gastrointestinali e, raramente, manifestazioni compatibili con pancreatite, acidosi lattica o epatomegalia con steatosi.
La comparsa di dolore addominale intenso e persistente, ittero, vomito importante o marcato peggioramento delle condizioni generali richiede una valutazione tempestiva.
Reazione di ipersensibilità grave[modifica]
La reazione di ipersensibilità ad abacavir rappresenta il rischio specifico più importante dell'associazione. Può coinvolgere contemporaneamente cute, apparato gastrointestinale, apparato respiratorio e condizioni generali.
Se si sospetta questa reazione, è necessario interrompere il trattamento e richiedere immediatamente assistenza medica. Una volta sospettata una reazione di ipersensibilità ad abacavir, il farmaco non deve essere ripreso, anche se i sintomi sono scomparsi o se non è stato possibile confermare con certezza la diagnosi.
CURIOSITÀ[modifica]
- Kivexa associa due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in una singola compressa, semplificando la somministrazione rispetto all'assunzione separata dei due principi attivi.
- L'allele HLA-B*5701 è un importante marcatore genetico di rischio per l'ipersensibilità ad abacavir. La sua identificazione prima del trattamento ha modificato in modo sostanziale la prevenzione di questa reazione.
- Abacavir e lamivudina non appartengono alla stessa sottoclasse chimica, ma condividono il bersaglio farmacologico: la trascrittasi inversa dell'HIV.
- L'associazione non è una terapia completa da sola: deve essere accompagnata da altri antiretrovirali attivi, scelti in funzione delle caratteristiche virologiche e cliniche del paziente.
- La lamivudina è attiva anche contro il virus dell'epatite B. Nei pazienti coinfetti, la gestione della terapia e delle eventuali interruzioni richiede particolare attenzione per evitare riacutizzazioni dell'epatite.
