Letrozolo generico

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Letrozolo Teva 2,5 mg compresse rivestite con film

2 COMPOSIZIONE

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.

Eccipienti

Ogni compressa rivestita con film contiene 60,42 mg di lattosio e 0,02 mg di lacca di alluminio tartrazina (E102).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film standard, circolare, convessa, di colore giallo scuro con impresso “93” su un lato e “B1” sull’altro lato.

4.1 INDICAZIONI

• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce con stato recettoriale ormonale positivo in donne in postmenopausa.
• Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario precoce ormonodipendente nelle donne in postmenopausa sottoposte a precedente terapia adiuvante standard con tamoxifene per 5 anni.
• Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonodipendente, in fase avanzata, nelle donne in postmenopausa.
• Carcinoma mammario avanzato nelle donne in postmenopausa naturale o indotta artificialmente dopo recidiva o progressione della malattia, precedentemente trattate con antiestrogeni.
• Trattamento neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato.

L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo.

4.2 POSOLOGIA

Adulti e pazienti anziani

La dose raccomandata di letrozolo è 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesto alcun adeguamento della dose per le pazienti anziane.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Letrozolo Teva deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.

Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia, il trattamento con Letrozolo Teva deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi per prima.

Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Letrozolo Teva deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Teva deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.

Popolazione pediatrica

Letrozolo Teva non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Teva nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min.

Sono disponibili dati insufficienti per i casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min o di pazienti con insufficienza epatica grave (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Teva per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Letrozolo Teva deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

4.3 CONTROINDICAZIONI

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato endocrino di premenopausa;
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6);
• allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Stato menopausale

Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro, prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Teva devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere Letrozolo Teva.

Compromissione renale

Letrozolo non è stato studiato in un sufficiente numero di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il rischio/beneficio potenziale per queste pazienti deve essere considerato attentamente prima di somministrare letrozolo.

Compromissione epatica

In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).

Effetti sull’osso

Letrozolo è un potente agente riduttore di estrogeni. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture o ad aumentato rischio di osteoporosi devono essere sottoposte formalmente alla valutazione della densità minerale ossea mediante densitometria ossea prima di iniziare il trattamento adiuvante e adiuvante esteso e devono essere monitorate in relazione allo sviluppo dell’osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati a seconda delle necessità e devono essere attentamente monitorati. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Altre avvertenze

La somministrazione concomitante di Letrozolo Teva con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene lacca di alluminio tartrazina (E102) e può causare reazioni allergiche.

4.5 INTERAZIONI

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto.

Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di Letrozolo Teva in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel).

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in stato perimenopausale o potenzialmente fertili

Letrozolo Teva deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con Letrozolo Teva nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.

Gravidanza

Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), Letrozolo Teva può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Letrozolo Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Letrozolo Teva è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.3).

Fertilità

L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Letrozolo Teva altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dato che in concomitanza con l’uso di letrozolo sono state osservate spossatezza e capogiri, mentre sonnolenza è stata riferita con frequenza non comune, si consiglia prudenza nel guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza

Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo Teva sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.

Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Letrozolo Teva nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento.

Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea.

Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Letrozolo Teva sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1.

Elenco in tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo Teva sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici.

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Letrozolo Teva:

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza in ordine decrescente in base alla seguente convenzione: molto comuni ≥1/10; comuni da ≥1/100 a <1/10; non comuni da ≥1/1.000 a <1/100; rare da ≥1/10.000 a <1/1.000; molto rare <1/10.000, non note (non stimabili sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni
Non comuni:	Infezioni delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comuni:	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni:	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuni:	Ipercolesterolemia
Comuni:	Anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comuni:	Depressione
Non comuni:	Ansia (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comuni:	Cefalea, capogiri
Non comuni:	Sonnolenza, insonnia, disturbi della memoria, disestesia (inclusa parestesia, ipoestesie), alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare
Patologie dell’occhio
Non comuni:	Cataratta, irritazioni agli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache
Non comuni:	Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune:	Vampate
Comune:	Ipertensione
Non comuni:	Tromboflebite (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde)
Rare:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comuni:	Nausea, vomito, dispepsia¹, costipazione, diarrea, dolore addominale
Non comuni:	Stomatite¹, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari
Non comuni:	Aumento degli enzimi epatici
Frequenza non nota:	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni:	Aumento della sudorazione
Comuni:	Alopecia, eruzione cutanea (incluse le forme eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare) secchezza della pelle
Non comuni:	Prurito, orticaria
Non nota:	Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni:	Artralgia
Comuni:	Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee
Non comuni:	Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comuni:	Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:	Sanguinamento vaginale
Non comuni:	Perdite vaginali, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni:	Spossatezza (inclusa astenia, malessere)
Comuni:	Edema periferico
Non comuni:	Edema generale, piressia, secchezza delle mucose, sete
Esami diagnostici
Comuni:	Aumento di peso
Non comuni:	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica.

Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra Letrozolo Teva verso tamoxifene in monoterapia e tra Letrozolo Teva tamoxifene in trattamento sequenziale:

Tabella 2

Monoterapia adiuvante con Letrozolo Teva verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative:

	Letrozolo Teva, tasso di incidenza	Tamoxifene, tasso di incidenza
Fratture ossee	10,1% (13,8%)	7,1% (10,5%)
Osteoporosi	5,1% (5,1%)	2,7% (2,7%)
Eventi tromboembolici	2,1% (2,9%)	3,6% (4,5%)
Infarto del miocardio	1,0% (1,5%)	0,5% (1,0%)
Iperplasia endometriale / tumore endometriale	0,2% (0,4%)	2,3% (2,9%)
Nota: Durata mediana del trattamento 60 mesi. Il periodo riportato comprende il periodo di trattamento più 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Le percentuali in parentesi indicano le frequenze degli eventi in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, incluso il periodo successivo al trattamento. Il follow-up mediano è di 73 mesi.

Tabella 3

Trattamento sequenziale verso Letrozolo Teva in monoterapia – eventi avversi con differenze significative:

	Letrozolo Teva in monoterapia	Letrozolo Teva - > tamoxifene	Tamoxifene - > Letrozolo Teva
Fratture ossee	9,9%	7,6%*	9,6%
Disturbi della proliferazione endometriale	0,7%	3,4%**	1,7%**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,7%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Significativamente minore rispetto a Letrozolo Teva in monoterapia ** Significativamente maggiore rispetto a Letrozolo Teva in monoterapia Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse cardiache

Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per Letrozolo Teva e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%).

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per Letrozolo Teva (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%).

Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento.

Reazioni avverse scheletriche

Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2.

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con Letrozolo Teva hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per Letrozolo Teva, rispetto a 3 anni per il placebo.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Sono stati riferiti casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico del sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Gennaio 2013 </div>