Methotrexate

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

METHOTREXATE 2,5 mg compresse

METHOTREXATE 5 mg polvere per soluzione iniettabile

METHOTREXATE 7,5 mg/ml soluzione iniettabile

METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile

METHOTREXATE 15 mg/2 ml soluzione iniettabile

METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile.

2 COMPOSIZIONE

Metotrexato 2,5 mg compresse:

Ogni compressa contiene:

Principio attivo: Metotrexato sale sodico 2,742 mg equivalente a metotrexato 2,5 mg.

Metotrexato 5 mg polvere per soluzione iniettabile :

Un flacone di polvere liofilizzata contiene:

Principio attivo: Metotrexato sale sodico 5,484 mg equivalente a metotrexato 5 mg.

Metotrexato 7,5 mg/ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene:

Principio attivo: Metotrexato sale sodico 8,226 mg equivalente a metotrexato 7,5 mg.

Metotrexato 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene:

Principio attivo: Metotrexato sale sodico 10,968 mg equivalente a metotrexato 10 mg.

Metotrexato 15 mg/2ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene:

Principio attivo: Metotrexato sale sodico 16,452 mg equivalente a metotrexato 15 mg.

Metotrexato 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile:

Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene:

Principio attivo: Metotrexato sale sodico 21,936 mg equivalente a metotrexato 20 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

• Compresse per uso orale
• Polvere liofilizzata per uso parenterale
• Soluzione iniettabile in siringa preriempita monouso.

4.1 INDICAZIONI

Indicazioni oncologiche

Metotrexato è indicato per il trattamento della leucemia acuta.

Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell'infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Metotrexato, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Metotrexato nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi.

Artrite reumatoide

Metotrexato 2,5 mg compresse, Metotrexato 5 mg polvere liofilizzata e Metotrexato soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea.

Artrite psoriasica

Metotrexato 2,5 mg compresse, Metotrexato 5 mg polvere liofilizzata e Metotrexato soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite psoriasica dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea.

La somministrazione di Metotrexato per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.

Artrite reumatoide giovanile poliarticolare

Metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS).

Psoriasi

Metotrexato 2,5 mg compresse, Metotrexato 5 mg polvere liofilizzata e Metotrexato soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E’ importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante.

La somministrazione di Metotrexato per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.

4.2 POSOLOGIA

Indicazioni oncologiche

All'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Metotrexato devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotrexato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotrexato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

È preferibile somministrare Metotrexato per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale.

La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente.

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Metotrexato nel sangue (per es. disidratazione).

La dose orale raccomandata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg.

• Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
• Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.

Per il trattamento parenterale dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di Metotrexato i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana.

Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è un trattamento continuativo.

Artrite giovanile poliarticolare

• Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
• Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.

La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m2 somministrata una volta alla settimana. Le dosi di metotrexato riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m2 o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7.3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il metotrexato era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare.

Psoriasi

Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di Metotrexato da un 2,5 mg .

• Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana;
• Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione.

In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite.

Schema raccomandato per l’inizio del trattamento:

1. Dose singola di 10-25 mg di Metotrexato una volta a settimana.
2. Suddivisione della dose singola in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore, ogni settimana.

Per il trattamento parenterale della psoriasi volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. La dose viene gradualmente aumentata fino al raggiungimento di una risposta ottimale alla terapia; normalmente non bisognerebbe eccedere la dose settimanale di 30 mg di Metotrexato. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con Metotrexato. L’uso del Metotrexato può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata.

Aggiunta di folati

In pazienti con artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, l’acido folico o folinico può ridurre la tossicità del metotrexato come i sintomi gastrointestinali, la stomatite, l’alopecia, e l’ innalzamento degli enzimi epatici. Vedere anche paragrafo 4.5.

Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di vitamina B12.

4.3 CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti .

Metotrexato è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotrexato è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Metotrexato fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Metotrexato si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Metotrexato, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Metotrexato di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.4). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il metotrexato viene ritrovato nel latte umano materno. Metotrexato è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.

Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Metotrexato nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1.

Le formulazioni di Metotrexato ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Metotrexato.

Metotrexato non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Generali

• Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione
• I pazienti devono essere consapevoli dell’importanza di rispettare l’assunzione una volta alla settimana

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.

A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il Metotrexato dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del metotrexato nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico.

L’utilizzo di dosaggi elevati di Metotrexato raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Metotrexato ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Metotrexato.

Metotrexato è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotrexato è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto.

Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Metotrexato fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Metotrexato si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Metotrexato, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Metotrexato di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere 4.3). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno.Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico.

I pazienti sottoposti a terapia con Metotrexato devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Metotrexato in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi.

Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Metotrexato viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il Metotrexato deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del metotrexato. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con Metotrexato procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori.

Metotrexato causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi ma generalmente dopo un uso protratto. Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi generalmente sono transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. La biopsia epatica dopo un uso prolungato spesso mostra delle modifiche istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime lesioni possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione di pazienti con psoriasi.

Biopsie epatiche periodiche sono generalmente raccomandate per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Metotrexato ha causato la riattivazione dell'infezione dell'epatite B o il peggioramento dell'infezione dell'epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo interruzione del Metotrexato. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B e C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con Metotrexato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti.

Durante il trattamento della psoriasi volgare:

Se possibile si deve effettuate l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm3 o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm3.

I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con metotrexato devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici.

È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide, l’artride psoriasica e la psoriasi è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale.

Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico.

Metotrexato è legato parzialmente, dopo assorbimento, all'albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l'acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Metotrexato, finché non venga stabilita l'importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Metotrexato fino alla sua completa neutralizzazione.

L'eliminazione di Metotrexato dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Metotrexato e monitorarne i livelli plasmatici. Metotrexato dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l'interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale.

Il Metotrexato deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio.

Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un'infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l'uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell'attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine.

Come altri farmaci citotossici, Metotrexato può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.

Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotrexato (di solito ad alte dosi) e FANS.

La malattia polmonare indotta da Metotrexato, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame.

È stato rilevato che Metotrexato può esplicare un'azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l'uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale.

È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotrexato molto attentamente. Il metotrexato può causare grave tossicità. In ogni caso, quando Metotrexato viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere Sovradosaggio). Se necessario, tali cure possono comprendere l'uso del calcio folinato e/o l'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Metotrexato viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità.

Da tenere presente che nel corso di una terapia con Metotrexato ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. Metotrexato può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Metotrexato devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose.

In pazienti che ricevono Metotrexato a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Metotrexato, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Metotrexato e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.

Metotrexato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Metotrexato deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione. Metotrexato, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Metotrexato deve essere usato solo da medici che hanno un'esperienza nel campo degli antimetaboliti.

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell'uso di Metotrexato (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con Metotrexato.

Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Metotrexato.

Tollerabilità

Apparato gastrointestinale

Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione, il metotrexato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi.

Sistema emopoietico

Il metotrexato può sopprimere l'emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela, soprattutto nei pazienti con patologie maligne e deficit emopoietico preesistente. Nella terapia delle neoplasie il trattamento con metotrexato deve essere continuato solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell'artrite reumatoide, il metotrexato deve essere immediatamente interrotto in caso di una importante caduta nella conta delle cellule ematiche.

Sistema epatico

Metotrexato causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l'uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l'epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di metotrexato e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell'albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica.

Nei pazienti con psoriasi, test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina, devono essere eseguiti ripetute volte prima di stabilire il dosaggio, ma spesso risultano normali durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi.

Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica:

1. prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi);
2. al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g;
3. dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g;

In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi tipo di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia in 6 mesi.

Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia.

Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con Metotrexato, il farmaco deve essere utilizzato con cautela. Nel trattamento dell'artrite reumatoide, l'età del paziente al momento della prima somministrazione di Metotrexato e la durata della terapia, sono stati riportati come fattori di rischio per una epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nei pazienti affetti da artrite reumatoide. In questi pazienti i test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell'inizio della terapia e poi ad intervalli di 4 - 8 settimane. Una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia deve essere effettuata in pazienti con: storia di eccessivo consumo di alcool; valori di base dei test di funzionalità epatica persistentemente anormali; epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti anomalie nei test di funzionalità epatica o nel caso che i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell’ambito di un’artrite reumatoide ben controllata). Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con Metotrexato può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con Metotrexato deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV).

Stati immunologici

Il Metotrexato deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio.

Immunizzazione

Durante la terapia con Metotrexato le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L'immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Metotrexato.

Infezioni

Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con Metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione.

Sistema nervoso

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Metotrexato in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Metotrexato somministrato per via endovenosa (1 g/m2). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Metotrexato con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano Metotrexato per via orale. La sospensione di Metotrexato non sempre porta a completa guarigione.

Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali , compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta.

Dopo l’uso intratecale di Metotrexato, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l'irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Metotrexato aumenta l'incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotrexato.

La somministrazione intratecale ed endovenosa di Metotrexato può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale.

Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Metotrexato intratecale.

Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato Metotrexato in combinazione con citarabina.

Apparato respiratorio

Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con metotrexato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l'interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. E' necessario escludere un'infezione (compresa la polmonite).

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Apparato urinario

Il Metotrexato può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotrexatomia e la valutazione della funzionalità renale.

Cute

Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme, sono state riportate a seguito di dosi singole o multiple di metotrexato.

Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Metotrexato per via orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l'interruzione del trattamento.

Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioni ultraviolette. Dermatiti da radiazioni e ustioni solari possono essere riacutizzate dal trattamento con metotrexato.

Esami di laboratorio

Generali

Per una corretta valutazione clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Metotrexato devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test per l’infezione da epatite B e da epatite C. Deve essere eseguita, inoltre, una radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti è di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed è necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio più frequente può essere inoltre indicato all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Metotrexato nel sangue (per es. disidratazione). L’esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate.

Durante il trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Metotrexato nel sangue (per es. disidratazione).

Test di funzionalità polmonare

Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali.

Livelli sierici di Metotrexato

La monitorizzazione dei livelli sierici di Metotrexato può significativamente ridurre la sua tossicità e mortalità. I pazienti soggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungati livelli di Metotrexato e beneficiano del monitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico, ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione, aciduria, funzione renale compromessa.

Alcuni pazienti possono avere una prolungata clearance del Metotrexato in assenza di queste caratteristiche. E’ importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poiché la tossicità del Metotrexato può non essere reversibile se il rescue con il calcio folinato è ritardato per più di 42-48 ore.

Il metodo di monitoraggio delle concentrazioni di Metotrexato varia da centro a centro.

Il monitoraggio delle concentrazioni di Metotrexato deve comprendere la determinazione dei livelli di metotrexato a 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Metotrexato (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con calcio folinato).

Uso nei pazienti anziani:

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi.

A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità.

Uso nei pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite giovanile poliarticolare.

Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di metotrexato in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite giovanile poliarticolare hanno dimostrato una sicurezza paragonabile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide.

Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Deve essere prestata attenzione speciale al calcolo della dose.

Le compresse contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Sia la povere per soluzione iniettabile che le soluzioni iniettabili contengono sodio quindi non sono adatte per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

4.5 INTERAZIONI

La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Metotrexato. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Metotrexato. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Metotrexato dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotrexato si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi.

Dal momento che Metotrexato è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l'escrezione renale di Metotrexato. Pertanto, in corso di trattamento con Metotrexato è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotrexato viene ridotto dal probenecid, l'uso del metotrexato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Metotrexato ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia.

Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Metotrexato dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Metotrexato.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Metotrexato, quali quelli utilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Metotrexato aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Metotrexato causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere 4.4). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotrexato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotrexatomia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Metotrexato (vedere 4.4).

Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Metotrexato l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata.

La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Metotrexato. L’uso combinato di Metotrexato con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Metotrexato in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Metotrexato usati per l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità.

Il metotrexato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.

È stato osservato un aumento della nefrotossicità indotta dalle alte dosi di metotrexato quando viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino).

Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Metotrexato o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.

Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Metotrexato; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Metotrexato con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Metotrexato con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato.

Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotrexato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Metotrexato che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.

Metotrexato può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Metotrexato.

È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Metotrexato, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.

Metotrexato aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Metotrexato e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotrexato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Metotrexato. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del metotrexato somministrato per via intratecale.

Metotrexato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.

Metotrexato, somministrato contemporaneamente alla citarabina può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Ciprofloxacina]]: il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotrexato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.

Effetti del cibo

La biodisponibilità del metotrexato somministrato oralmente viene ridotta dal cibo in particolare latte e derivati.

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Vedere sezioni 4.3 e 4.4.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Alcuni effetti menzionati nella sezione 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione.

Qui di seguito sono elencati altri possibili effetti collaterali.

Cute: rash eritematoso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, ulcerazione cutanea, prurito, orticaria, fotosensibilità, modifiche della pigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi, comparsa di noduli.

Disturbi del sistema linfatico e del sangue: depressione dell'attività del midollo osseo, soppressione dell’ematopoiesi, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, eosinofilia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varia localizzazione, setticemia, anemia aplastica, linfoadenopatie e disordini linfoproliferativi (compresi quelli reversibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: diabete.

Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite, anoressia, nausea, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tossicità epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi cronica o cirrosi, epatite acuta, riduzione dei livelli di albumina sierica, aumenti degli enzimi epatici, insufficienza epatica.

Apparato urogenitale: nefropatia grave/insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell'ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, leucorrea, perdite vaginali, disuria, sterilità, aborto, malformazioni fetali, perdita della libido, impotenza, infertilità.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, sonnolenza, visione offuscata, disturbi del linguaggio comprendenti disartria ed afasia, leucoencefalopatia (dopo somministrazione orale), emiparesi, paresi e convulsioni (solo dopo somministrazione parenterale). Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva transitoria, alterazioni dell'umore, sensazioni craniche insolite, episodi di leucoencefalopatia, encefalopatia (solo dopo somministrazione parenterale). Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresi, aumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale. Parestesia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattoidi, ipogammaglobulinemia.

Apparato cardiocircolatorio: pericardite, versamento pericardico, ipotensione e eventi tromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite ed embolia polmonare), vasculite.

Infezioni ed infestazioni: sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche, comprese quelle fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Metotrexato per malattie neoplastiche e non. L'infezione più comune è stata la polmonite, compresa la polmonite da Pneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato, sepsi fatale, infezioni da Citomegalovirus compresa polmonite citomegalovirale, riattivazione dell’infezione da epatite B, peggioramento dell’infezione da epatite C.

Disturbi psichiatrici: alterazioni dell’umore, disfunzione cognitiva transitoria.

Apparato oculare: congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota, cecità / perdita della vista temporanee, annebbiamento della vista.

Neoplasie benigne e maligne (forme cistiche e polipi compresi): linfomi compreso linfoma reversibile, sindrome da lisi tumorale (solo dopo somministrazione parenterale).

Gravidanza, periodo perinatale e puerperio: anomalie fetali, morte fetale, aborto.

Apparato respiratorio: fibrosi polmonare; polmonite interstiziale compresi casi di morte, effusione pleurica; occasionalmente si è verificata malattia polmonare cronica ostruttiva, alveolite, faringite.

Altri effetti indesiderati: artralgie/mialgie, alterazioni metaboliche, diabete, osteoporosi, proteinuria, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche psoriasiche, fratture da stress. Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi e morti improvvise.

Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare

L’incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosi settimanali di metotrexato per via orale (da 5 a 20 mg/m2/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) è riportata qui di seguito (virtualmente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi): test elevati della funzione epatica 14% ; reazioni gastrointestinali (i.e. nausea,vomito,diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia 2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benché vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m2/settimana nell’artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m2/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell’incidenza di eventi avversi.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Nell'esperienza di postmarketing, si sono verificati casi di sovradosaggio di metotrexato generalmente con somministrazioni orali e intratecali, anche se sono stati riportati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovenosa e intramuscolare.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio, talvolta fatali, a causa di errata assunzione giornaliera invece che di assunzione settimanale. In questi casi, i sintomi che sono stati comunemente riportati sono reazioni ematologiche e gastrointestinali.

I casi di sovradosaggio, con assunzione orale, si sono verificati per errata assunzione giornaliera della dose settimanale (dose singola o refratta). I sintomi comunemente riportati a seguito di sovradosaggi orali comprendono quelli riportati per dosi farmacologiche, in particolare reazioni gastrointestinali ed ematologiche. Per esempio leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione, mucosite, stomatite, ulcerazioni orali, nausea, vomito, ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie gastroenteriche. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggio. In questi casi sono stati riportati anche eventi come sepsi o shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

I sintomi di un sovradosaggio di metotrexato per via intratecale sono generalmente neurologici compresi cefalea, nausea e vomito, convulsioni o crisi epilettiche ed encefalopatia acuta tossica. In alcuni casi non sono stati riportati sintomi. Sono stati riportati casi di morte a seguito di sovradosaggi somministrati per via intratecale. In questi casi sono stati riportati anche erniazione cerebellare associata ad aumento della pressione endocranica ed encefalopatia acuta tossica. Esistono in letteratura casi di sovradosaggio in cui è stato impiegato un trattamento per via endovenosa e intratecale di carbossipeptidasi G2 per accelerare la clearance del Metotrexato. Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento, diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico.

Il calcio folinato è indicato per ridurre la tossicità e contrastare gli effetti di un sovradosaggio di metotrexato somministrato inavvertitamente. La somministrazione di calcio folinato deve essere iniziata il più rapidamente possibile. Con l'aumentare dell'intervallo tra la somministrazione di metotrexato e l'inizio del trattamento con calcio folinato, l'attività di quest'ultimo nel contrastare la tossicità decresce.

Il calcio folinato, antidoto specifico di Metotrexato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall'antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell'apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell'effetto clinico da ottenere. Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto competitivo si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico metabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nel caso di somministrazione accidentale, il calcio folinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle di Metotrexato entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Il monitoraggio della concentrazione sierica di Metotrexato è essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato.

In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l'idratazione e l'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l'eliminazione del metotrexato. Tuttavia, una clearance efficace del metotrexato è stata riportata con l'uso dell'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.

Il sovradosaggio intratecale accidentale può richiedere un supporto sistemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del liquor cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Ottobre 2012 </div>