Reumaflex

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Reumaflex 50 mg/ml soluzione iniettabile, siringa preriempita

2 COMPOSIZIONE

1 ml di soluzione contiene 50 mg di metotrexato (come metotrexato disodico).

1 siringa preriempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotrexato.

1 siringa preriempita da 0,20 ml contiene 10 mg di metotrexato.

1 siringa preriempita da 0,30 ml contiene 15 mg di metotrexato.

1 siringa preriempita da 0,40 ml contiene 20 mg di metotrexato.

1 siringa preriempita da 0,50 ml contiene 25 mg di metotrexato.

Per un elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile, siringa preriempita. Soluzione chiara di color giallo-marrone.

4.1 INDICAZIONI

Reumaflex è indicato per il trattamento di:

• artrite reumatoide attiva in pazienti adulti,
• forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, con inadeguata risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS),
• psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica grave in pazienti adulti.

4.2 POSOLOGIA

Reumaflex deve essere prescritto solo da medici che conoscono perfettamente le varie caratteristiche del medicinale e del suo meccanismo d'azione. Reumaflex viene somministrato una volta alla settimana.

Il paziente deve essere esplicitamente informato della particolare frequenza di somministrazione pari ad una volta alla settimana. È consigliabile stabilire un giorno fisso della settimana come giorno di iniezione. L'eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4).

Dosaggio in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide

La dose iniziale consigliata è 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. In funzione della gravità della malattia e della tollerabilità al medicinale dimostrata dal paziente, la dose iniziale può essere aumentata gradatamente di 2,5 mg alla settimana. In generale la dose settimanale di 25 mg non deve essere superata anche se, già dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un notevole aumento della tossicità; in particolare, si manifesta soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento può avvenire dopo 4 - 8 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradatamente fino alla dose minima efficace di mantenimento.

Dosaggio in bambini ed adolescenti sotto i 16 anni di età affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile

La dose raccomandata è di 10 – 15 mg/m² di superficie corporea/una volta a settimana. Nei casi di refrattarietà alla terapia la dose settimanale può essere aumentata fino a 20 mg/m2 di superficie corporea/una volta a settimana. In caso di aumento della dose, si consiglia di aumentare la frequenza di monitoraggio.

A causa della scarsa disponibilità di dati sulla somministrazione endovenosa in bambini ed adolescenti, la somministrazione parenterale deve essere limitata alle iniezioni sottocutanea e intramuscolare.

Pazienti con artrite idiopatica giovanile devono essere sempre affidati a reumatologi specializzati per il trattamento di bambini/ adolescenti.

Si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti ( vedere paragrafo 4.4).

Dosaggio in pazienti affetti da psoriasi vulgaris e artrite psoriasica

Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5 - 10 mg per via parenterale una settimana prima della terapia per individuare eventuali reazioni avverse idiosincrasiche. La dose iniziale di metotrexato raccomandata è 7,5 mg una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. La dose può essere aumentata gradualmente ma, in genere, non deve mai superare una dose settimanale di 25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg alla settimana possono già essere associate ad un aumento significativo della tossicità, in particolare alla soppressione dell’attività del midollo osseo. La risposta al trattamento può avvenire dopo 2 - 6 settimane. Una volta raggiunto il risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace di mantenimento.

La dose dovrebbe essere aumentata secondo necessità ma, in generale, non dovrebbe superare la dose massima settimanale raccomandata, pari a 25 mg. Solo in casi eccezionali, una dose maggiore potrebbe essere clinicamente giustificata, ma non dovrebbe eccedere la dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato, poiché la tossicità aumenta notevolmente.

Pazienti con compromissione renale

Reumaflex deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose
> 50	100 %
20 – 50	50 %
< 20	Reumaflex non deve essere utilizzato

Pazienti con compromissione epatica

Il metotrexato deve essere somministrato con grande cautela, in particolare in pazienti affetti da gravi malattie del fegato, in atto o pregresse, soprattutto se dovute all'alcool. Il metotrexato è controindicato nei casi in cui la bilirubina è superiore a 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Per un elenco completo delle controindicazioni, vedere paragrafo 4.3.

Uso in pazienti anziani

Nei pazienti anziani la dose può essere diminuita in ragione della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati associate all'età.

Uso in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (effusioni pleuriche, asciti)

In pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione, il tempo di dimezzamento del metotrexato può aumentare fino a 4 volte, pertanto può essere necessaria una riduzione della dose o, in taluni casi, l’interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere paragrafi 5.2 e 4.4).

Durata e modo di somministrazione

Il medicinale è solo monouso.

La soluzione iniettabile di Reumaflex può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa o sottocutanea (in bambini e adolescenti, solo per via sottocutanea o intramuscolare).

La durata complessiva del trattamento è decisa dal medico.

Nota:

Il passaggio dal trattamento orale alla somministrazione per via parenterale, può rendere necessaria una riduzione della dose in considerazione della variabilità della biodisponibilità del metotrexato dopo somministrazione orale.

La supplementazione di acido folico può essere presa in considerazione in accordo con le attuali linee guida.

4.3 CONTROINDICAZIONI

Reumaflex è controindicato in caso di

• ipersensibilità al metotrexato o a uno degli eccipienti,
• insufficienza epatica ( vedere paragrafo 4.2),
• abuso di alcool,
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min., vedere paragrafi 4.2 e 4.4),
• discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia importante,
• infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza,
• ulcere della cavità orale e storia di ulcera gastrointestinale attiva,
• gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6),
• vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere effettuata una volta alla settimana e non tutti i giorni.

I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il metotrexato deve quindi essere somministrato solo da o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell'uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi e sulle misure di sicurezza da adottare.

Si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Esami e misure di sicurezza consigliati

Prima di iniziare o ricominciare dopo interruzione la terapia con metotrexato:

Conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalità renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l'epatite.

Durante la terapia (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e in seguito ogni tre mesi):

Aumentare la frequenza del monitoraggio in caso di aumento della dose.

1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa.

2. Conta ematica completa e differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell'emopoiesi provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l'avvio di un'adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un'infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide).

3. Esami della funzionalità epatica: occorre prestare particolare attenzione alla comparsa di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere somministrato o deve essere interrotto nel caso in cui si riscontrino, o si sviluppino durante la terapia, delle anomalie negli esami della funzionalità epatica o nella biopsia epatica. Tali anomalie dovrebbero ritornare alla normalità entro due settimane, dopodiché il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico. Non vi sono prove a sostegno dell'uso della biopsia epatica per il monitoraggio della tossicità epatica nelle indicazioni reumatologiche. Per i pazienti affetti da psoriasi, la necessità di ricorrere alla biopsia epatica prima e durante la terapia è controversa. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire se gli esami chimici seriali del fegato o del propeptide del collagene di tipo III siano in grado di segnalare tempestivamente ed efficacemente l'epatotossicità. La valutazione deve essere fatta caso per caso e deve differenziarsi tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio quali pregresso abuso di alcool, persistente innalzamento degli enzimi epatici, storia di patologie epatiche, storia familiare di patologie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità, storia di esposizione significativa a farmaci o prodotti chimici epatotossici, trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative di 1,5 g o più.

Controllo degli enzimi epatici nel siero: aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del valore normale sono stati riportati dai pazienti con una frequenza del 13 - 20 %. In caso di aumento costante degli enzimi epatici, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

A causa dell'effetto potenzialmente tossico sul fegato, non devono essere assunti altri medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato a meno che non siano chiaramente necessari e il consumo di alcool deve essere evitato o notevolmente ridotto (vedere paragrafo 4.5). Effettuare un attento monitoraggio degli enzimi epatici in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide). Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide).

4. La funzionalità renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalità renale e analisi dell'urina (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di insufficienza renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati.

Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Un monitoraggio frequente deve essere applicato in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l’eliminazione del metotrexato e causare danni renali (ad es. medicinali antiinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell’emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato.

5. Valutazione dell'apparato respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test della funzionalità polmonare. L'interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l'interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite non specifica che si manifesta durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Può insorgere una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati registrati alcuni decessi. Una volta esclusa la presenza di infezioni polmonari, la tipica patologia polmonare indotta da metotrexato nel paziente, sebbene clinicamente variabile, si presenta con febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati alla radiografia del torace. La compromissione polmonare richiede una diagnosi precoce e l'interruzione della terapia con metotrexato. Questa compromissione può insorgere indipendentemente dai dosaggi utilizzati.

6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta ai risultati delle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare una particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un'eventuale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato.

Nei pazienti che ricevono metotrexato a basso dosaggio possono comparire linfomi maligni, e in questo caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre iniziare una terapia citotossica.

In rari casi la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati quali trimetoprim-sulfametossazolo ha indotto una pancitopenia megaloblastica acuta.

La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi a seguito dell’uso concomitante di radiazioni ultraviolette e metotrexato.

L'eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio” di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato. Le effusioni pleuriche e le asciti devono essere drenate prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2).

La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l'interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale.

Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o derivati, possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapie, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ed è da considerarsi in pratica "privo di sodio".

L'assenza di gravidanza deve essere accertata prima di somministrare Reumaflex. Il metotrexato può causare nella donna embriotossicità, aborto e difetti fetali. Il metotrexato influisce sulla spermatogenesi e sull'ovogenesi durante il periodo di somministrazione e può provocare una riduzione della fertilità. Questi effetti sembrano essere reversibili con l’interruzione della terapia. Durante il trattamento e, almeno, nei sei mesi successivi al termine del trattamento, deve essere praticata un'efficace contraccezione maschile e femminile. Le pazienti in età fertile e i loro partner devono essere opportunamente informati sui possibili rischi e sugli effetti sulla riproduzione (vedere paragrafo 4.6).

4.5 INTERAZIONI

Alcool, medicinali epatotossici, medicinali ematotossici

La probabilità che il metotrexato induca effetti epatotossici è aumentata dal regolare consumo di alcool e dall’assunzione concomitante di altri medicinali epatotossici (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso vale per la somministrazione concomitante di medicinali ematotossici (ad es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). La somministrazione concomitante di metotrexato e leflunomide può aumentare l’incidenza di pancitopenia ed epatotossicità.

Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi quali acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.

Antibiotici orali

Gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici ad ampio spettro non assorbibili, inibendo la flora batterica intestinale o il metabolismo batterico, possono interferire con la circolazione enteroepatica di metotrexato.

Antibiotici

Gli antibiotici quali penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina, possono, in casi individuali, ridurre la clearance renale del metotrexato, provocando aumenti delle concentrazioni di metotrexato nel siero con conseguente comparsa di tossicità ematologica e gastrointestinale.

Medicinali con elevato legame con le proteine plasmatiche

Il metotrexato circolante si lega alle proteine plasmatiche e può essere sostituito da altri farmaci che si legano alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfonamidi, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e antinfiammatori acidi, con conseguente potenziale aumento della tossicità quando utilizzati in concomitanza.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti antinfiammatori non steroidei

Probenecid, acidi organici deboli quali diuretici dell'ansa e derivati pirazolonici (fenilbutazone), possono ridurre l'eliminazione del metotrexato con possibili concentrazioni più elevate nel siero e potenziale aumentata tossicità ematologica. La tossicità può aumentare anche quando vengono combinati insieme metotrexato a basso dosaggio e medicinali antinfiammatori non steroidei o salicilati.

Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo

In caso di trattamento con medicinali che possono essere responsabili di reazioni avverse sul midollo osseo (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina); occorre prestare attenzione alla possibilità di grave compromissione dell’emopoiesi.

Medicinali che provocano carenza di folati

La somministrazione concomitante di medicinali che provocano carenza di folati (ad es. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) può provocare un aumento della tossicità del metotrexato. È quindi consigliata una particolare attenzione alle carenze di acido folico preesistenti.

Prodotti che contengono acido folico o folinico

Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti che contengono acido folico, acido folinico o derivati, possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

Altri medicinali antireumatici

In generale non è prevedibile un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando Reumaflex viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali antireumatici (ad es. sali d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).

Sulfasalazina

Solo in rari casi individuali osservati in studi clinici, l’inibizione della sintesi dell’acido folico indotta da sulfasalazina somministrata in concomitanza con metotrexato ha provocato un aumento dell’efficacia del metotrexato e conseguentemente un maggior numero di effetti indesiderati.

Mercaptopurina

Il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento del dosaggio.

Inibitori di pompa protonica

Una somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica quali omeprazolo o pantoprazolo può portare ad interazioni. La somministrazione concomitante di metotrexato e omeprazolo ha portato ad una ritardata eliminazione del metotrexato per via renale. La combinazione con pantoprazolo ha fatto registrare

un caso di inibizione dell'eliminazione per via renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e tremore.

Teofillina

Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati se utilizzata in concomitanza con il metotrexato.

Bevande contenenti caffeina o teofillina

Un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero) deve essere evitato durante la terapia con metotrexato.

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Reumaflex è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In studi sugli animali, il metotrexato ha dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il metotrexato ha dimostrato di essere teratogeno negli esseri umani; sono stati riportati casi di morte fetale e/o anomalie congenite. L'esposizione di un numero limitato di donne in stato di gravidanza (42) ha evidenziato un aumento dell'incidenza (1:14) delle malformazioni (craniche, cardiovascolari e degli arti). Con il metotrexato interrotto prima del concepimento, sono state registrate delle gravidanze normali. Le donne non devono essere in gravidanza durante la terapia con metotrexato. Nel caso si verifichi una gravidanza durante la terapia, occorre consultare il medico sul rischio di reazioni avverse per il bambino associate alla terapia con metotrexato. Di conseguenza, i pazienti in età sessualmente matura (uomini e donne) devono praticare un'efficace contraccezione durante il trattamento con Reumaflex estesa almeno ai sei mesi successivi al termine della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Prima di iniziare la terapia nelle donne in età fertile, deve essere esclusa con sicurezza una gravidanza in atto mediante l’effettuazione di un test di gravidanza.

Poiché il metotrexato può essere genotossico, si consiglia a tutte le donne che desiderano iniziare una gravidanza di consultare un centro di consulenza genetica possibilmente prima di iniziare la terapia, e agli uomini di informarsi sulle possibilità di conservare lo sperma prima di iniziare la terapia.

Allattamento: il metotrexato viene secreto nel latte materno in concentrazioni tali da costituire un rischio per il neonato e, di conseguenza, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante la somministrazione.

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

Durante il trattamento possono manifestarsi sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali stanchezza e capogiri; Reumaflex ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati più rilevanti sono la soppressione dell'emopoiesi e i disturbi gastrointestinali. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza sono utilizzati i seguenti titoli:

Molto comuni (≥1/10); Comuni (≥1/100 a <1/10); Non Comuni (≥1/1000 a <1/100); Rari (≥1/10000 a <1/1000); Molto Rari (<1/10000), non noti (impossibili da stimare sulla base dei dati disponibili)

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni: stomatite, dispepsia, nausea, perdita di appetito.

Comuni: ulcere orali, diarrea.

Non comuni: faringite, enterite, vomito. Rari: ulcere gastrointestinali.

Molto rari: ematemesi, sangue nelle feci, megacolon tossico.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comuni: esantema, eritema, prurito.

Non comuni: fotosensibilizzazione, perdita di capelli, aumento di noduli reumatici, herpes zoster, vasculite, eruzioni erpetiformi della pelle, orticaria.

Rari: maggiore pigmentazione, acne, ecchimosi.

Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), cambiamenti della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta, forunculosi, telangiectasia.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione

Rari: reazioni allergiche, shock anafilattico, vasculite allergica, febbre, congiuntivite, infezione, sepsi, ritardo di cicatrizzazione delle ferite, ipogammaglobulinemia.

Molto rari: danni locali (formazione di ascessi sterili, lipodistrofia) al sito di iniezione in seguito alla somministrazione intramuscolare o sottocutanea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: diabete mellito scompensato.

Disordini del sistema nervoso

Comuni: cefalea, stanchezza, sonnolenza.

Non comuni: vertigini, confusione, depressione.

Molto rari: compromissione della vista, dolore, astenia muscolare o parestesia agli arti, cambiamenti del gusto (gusto metallico), convulsioni, meningismo, paralisi.

Disturbi agli occhi

Rari: disturbi visivi.

Molto rari: retinopatia.

Disturbi epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)

Molto comuni: transaminasi elevate.

Non comuni: cirrosi, fibrosi e statosi epatica, riduzione della albumina serica.

Rari: epatite acuta.

Molto rari: insufficienza epatica.

Disturbi cardiaci

Rari: pericardite, effusione pericardica, tamponamento pericardico.

Disturbi vascolari

Rari: ipotensione, eventi tromboembolici.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Comuni: polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associata a eosinofilia. I sintomi che indicano una lesione polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca e non produttiva, respiro corto e febbre.

Rari: fibrosi polmonari, polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto e asma bronchiale, effusione pleurica.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Comuni: leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Non comuni: pancitopenia.

Molto rari: agranulocitosi, gravi depressioni del midollo osseo.

Disturbi renali e urinari

Non comuni: infiammazione e ulcera della vescica urinaria, compromissione renale, disturbi della minzione.

Rari: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici.

Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella

Non comuni: infiammazione e ulcera della vagina.

Molto rari: perdita della libido, impotenza, ginecomastia, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali.

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo

Non comuni: artralgia, mialgia, osteoporosi.

Neoplasie benigne, maligne e non classificate (compresi cisti e polipi).

Molto rari: Sono stati riportati numerosi casi individuali di regressione dei linfomi dopo l'interruzione del trattamento con metotrexato. In uno studio recente, non è stato possibile stabilire se la terapia con metotrexato aumenta l’incidenza dei linfomi.

La comparsa e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dal dosaggio e dalla frequenza di somministrazione. Tuttavia, poiché effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche a basso dosaggio, è indispensabile che i pazienti siano monitorati dal medico ad intervalli brevi e regolari.

Quando il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare, effetti indesiderati locali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascessi sterili, distruzione del tessuto adiposo) nel sito di iniezione sono manifestazioni comuni. La somministrazione sottocutanea di metotrexato è localmente ben tollerata. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali regredite nel corso della terapia.

4.9 SOVRADOSAGGIO

a) Sintomi di sovradosaggio

La tossicità del metotrexato colpisce principalmente il sistema emopoietico.

b) Misure di intervento in caso di sovradosaggio

Il folinato di calcio è l'antidoto specifico per neutralizzare gli effetti tossici indesiderati del metotrexato.

Nei casi di sovradosaggio accidentale, una dose di folinato di calcio pari o superiore alla dose tossica di metotrexato deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare entro un'ora, seguita da ulteriori dosi fino ad ottenere livelli di metotrexato nel siero inferiori a 10-7 mol/l.

Nei casi di sovradosaggio massiccio, possono essere necessari idratazione e alcalinizzazione urinaria per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. Né l'emodialisi né la dialisi peritoneale hanno dato prova di un miglioramento nell'eliminazione del metotrexato. È stata riportata un'efficace eliminazione del metotrexato con un'emodialisi intermittente acuta utilizzando un dializzatore ad alto flusso.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Dicembre 2011 </div>