Zytiga

Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ZYTIGA 250 mg compresse

2 COMPOSIZIONE

Ogni compressa contiene 250 mg di abiraterone acetato.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa contiene 189 mg di lattosio e 6,8 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il foglio illustrativo.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compressa

Compresse di forma ovale, di colore da bianco a biancastro, con impresso AA250 su un lato.

4.1 INDICAZIONI

ZYTIGA è indicato insieme a prednisone o prednisolone per:

• il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica e per i quali la chemioterapia non è ancora indicata clinicamente (vedere paragrafo 5.1).

• il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.

4.2 POSOLOGIA

Posologia

La dose raccomandata è di 1.000 mg (quattro compresse da 250 mg) da prendere a digiuno come singola dose giornaliera (vedere informazioni sul modo di somministrazione). L’assunzione delle compresse con il cibo determina un aumento dell’esposizione sistemica ad abiraterone (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

ZYTIGA deve essere assunto con una bassa dose di prednisone o prednisolone. La dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 10 mg al giorno.

La castrazione medica con analoghi di LHRH deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti non castrati chirurgicamente.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare i livelli sierici di transaminasi, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e, successivamente, ogni mese. Monitorare ogni mese la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente mensilmente (vedere paragrafo 4.4).

Prendere in considerazione il mantenimento dei livelli di potassio ≥ 4,0 mM nei pazienti con ipokaliemia o coloro che sviluppano ipokaliemia durante il trattamento con ZYTIGA.

Per i pazienti che sviluppano tossicità di Grado ≥ 3 incluso ipertensione, ipokaliemia, edema e altre, tossicità non–mineralcorticoidi, il trattamento deve essere sospeso e deve essere istituita una appropriata terapia. Il trattamento con ZYTIGA non deve essere ripreso fino a quando i sintomi della tossicità saranno ridotti al Grado 1 o al basale.

In caso di dimenticanza di una dose giornaliera di ZYTIGA, prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno seguente, con la dose giornaliera abituale.

Epatotossicità

Nei pazienti che sviluppano epatotossicità durate il trattamento (aumento dei valori di alanina aminotransferasi [ALT] o di aspartato aminotransferasi [AST] di oltre 5 volte il limite superiore alla norma [ULN]), il trattamento deve essere immediatamente interrotto (vedere paragrafo 4.4). La ripresa del trattamento, dopo che i test di funzionalità epatica del paziente sono tornati al livello basale, può avvenire con una dose ridotta di 500 mg (due compresse) una volta al giorno. Nei pazienti sottoposti a ri–trattamento i livelli sierici di transaminasi devono essere monitorati almeno ogni due settimane per tre mesi e, successivamente, ogni mese. Qualora l’epatotossicità si ripresentasse con la dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se i pazienti sviluppano una epatotossicità grave in qualsiasi momento durante la terapia (aumento di ALT o AST 20 volte il limite superiore alla norma), il trattamento deve essere interrotto e i pazienti non devono essere ri–trattati.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica pregressa di grado lieve, Classe A di Child–Pugh, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L’insufficienza epatica moderata (Classe B di Child–Pugh) determina un aumento dell’esposizione sistemica ad abiraterone di circa quattro volte dopo singole dosi orali di abiraterone acetato 1.000 mg (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sulla sicurezza clinica e sull’efficacia di dosi multiple di abiraterone acetato quando somministrato a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C di Child–Plugh). Non si può prevedere alcun aggiustamento della dose. L’uso di ZYTIGA deve essere valutato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata nei quali il beneficio deve essere chiaramente superiore al possibile rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). ZYTIGA non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non ci sono esperienze cliniche nei pazienti con carcinoma prostatico e insufficienza renale grave. Si consiglia cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di questo medicinale nella popolazione pediatrica, poiché il carcinoma della prostata non colpisce i bambini e gli adolescenti.

Modo di somministrazione

ZYTIGA deve essere assunto almeno due ore dopo il pasto e non può essere assunto cibo per almeno un’ora dopo aver assunto le compresse. Le compresse devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua.

4.3 CONTROINDICAZIONI

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• donne in gravidanza o in età fertile (vedere paragrafo 4.6).

• Grave insufficienza epatica [Scala Child–Plugh classe C (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2)].

4.4 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Ipertensione, ipokaliemia, ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca causati da un eccesso di mineralcorticoidi

ZYTIGA può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi (vedere paragrafo 4.8), quale conseguenza dell’aumento dei livelli di mineralcorticoidi causato dall’inibizione del CYP17 (vedere paragrafo 5.1). La co–somministrazione di un corticosteroide inibisce l’attività dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), con conseguente riduzione dell’incidenza e della gravità di queste reazioni avverse. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con condizioni cliniche di base che possono essere compromesse da un aumento della pressione arteriosa, da ipokaliemia (ad esempio quelli trattati con glicosidi cardiaci), o da ritenzione di liquidi (ad esempio quelli con scompenso cardiaco), con angina pectoris grave o instabile, infarto miocardico recente o aritmia ventricolare e quelli con insufficienza renale grave.

ZYTIGA deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per patologia cardiovascolare. Gli studi clinici di fase 3 hanno escluso pazienti con ipertensione incontrollata, cardiopatia clinicamente significativa evidenziata da infarto miocardico, o eventi aterotrombotici negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile, o scompenso cardiaco di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (studio 301) o scompenso cardiaco di classe II – IV (studio 302) o misurazione della frazione d’eiezione cardiaca < 50%. Nello studio 302 sono stati esclusi i pazienti con fibrillazione atriale o altre aritmie cardiache che richiedevano una terapia medica. La sicurezza nei pazienti con frazione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o con scompenso cardiaco di classe NYHA III o IV (nello studio 301) o scompenso cardiaco di classe NYHA II – IV (nello studio 302) non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Prima di trattare i pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia (es. storia di scompenso cardiaco, ipertensione incontrollata o eventi cardiaci come cardiopatia ischemica) considerare l’ottenimento di una valutazione della funzionalità cardiaca (es. ecocardiogramma). Prima del trattamento con ZYTIGA deve essere trattato lo scompenso cardiaco e ottimizzata la funzionalità cardiaca. Devono essere corretti e controllati l’ipertensione, l’ipokaliemia e la ritenzione di liquidi. Durante il trattamento la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi (aumento del peso, edema periferico) e ogni altro segno e sintomo dell’insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per 3 mesi e successivamente mensilmente e corrette le anomalie. Valutare la funzione cardiaca come indicato clinicamente, istituire una appropriata gestione e considerare l’interruzione del trattamento con ZYTIGA in caso di una riduzione significativa della funzionalità cardiaca (vedere paragrafo 4.2).

Epatotossicità ed insufficienza epatica

In studi clinici controllati sono stati osservati aumenti marcati di enzimi epatici, che hanno comportato l’interruzione del trattamento o la modifica del dosaggio (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento, i livelli sierici di transaminasi devono essere misurati, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si sviluppano segni e sintomi clinici indicativi di epatotossicità, le transaminasi sieriche devono essere immediatamente misurate. Se, in un qualunque momento, l’ALT o l’AST dovessero aumentare di 5 volte oltre il limite superiore alla norma, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto, solo dopo che i test di funzionalità epatica del paziente sono tornati ai valori basali (vedere paragrafo 4.2).

Se i pazienti sviluppano un’epatotossicità grave (aumento di ALT o AST di 20 volte oltre il limite superiore alla norma) in qualsiasi momento durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto e tali pazienti non devono essere ritrattati.

Pazienti con epatite virale attiva o sintomatica sono stati esclusi dagli studi clinici; pertanto, non ci sono dati a supporto dell’uso di ZYTIGA in questa popolazione.

Non ci sono dati sulla sicurezza clinica e sull’efficacia di dosi multiple di abiraterone acetato quando somministrato a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C della scala Child–Plugh). L’uso di ZYTIGA deve essere valutato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata nei quali il beneficio deve essere chiaramente superiore al possibile rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). ZYTIGA non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Interruzione della somministrazione di corticosteroidi e trattamento delle situazioni di stress

Si raccomanda cautela e un monitoraggio dell’insufficienza corticosurrenalica, se i pazienti interrompono il trattamento con prednisone o prednisolone. Se la somministrazione di ZYTIGA continua dopo l’interruzione dei corticosteroidi, i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali sintomi da eccesso di mineralcorticoidi (vedere informazioni sopra).

Nei pazienti in terapia con prednisone o prednisolone soggetti a uno stress inusuale, può essere consigliato un aumento della dose di corticosteroidi prima, durante e dopo la situazione di stress.

Densità ossea

Può verificarsi una diminuzione della densità ossea in uomini con carcinoma prostatico avanzato metastatico (carcinoma della prostata resistente alla castrazione). L’uso di ZYTIGA in associazione con un glucocorticoide può aumentare questo effetto.

Precedente uso di ketoconazolo

Pazienti con carcinoma prostatico precedentemente trattati con ketoconazolo potrebbero ottenere tassi di risposta inferiori.

Iperglicemia

L’uso di glucocorticoidi può aumentare l’iperglicemia, pertanto il livello di glucosio nel sangue deve essere misurato frequentemente nei pazienti con diabete.

Uso in chemioterapia

La sicurezza e l’efficacia di ZYTIGA usato in concomitanza con chemioterapia citotossica non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Intolleranza agli eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale. Inoltre questo medicinale contiene più di 1 mmol (o 27,2 mg) di sodio per una dose di quattro compresse. Questo aspetto deve essere preso in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a ridotto apporto sodico.

Rischi potenziali

Possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale in uomini con carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione compresi quelli in trattamento con ZYTIGA.

4.5 INTERAZIONI

La somministrazione insieme al cibo aumenta significativamente l’assorbimento di abiraterone acetato. L’efficacia e la sicurezza di ZYTIGA somministrato con il cibo non sono ancora state stabilite. ZYTIGA non deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In uno studio volto alla determinazione degli effetti di abiraterone acetato (più prednisone), con una dose singola di destrometorfano, substrato del citocromo CYP2D6, l’esposizione sistemica (AUC) di destrometorfano era aumentata di circa 2,9 volte. L’AUC₂₄ per destrorfano, il metabolita attivo di destrometorfano, era aumentata di circa il 33%.

Si raccomanda cautela quando ZYTIGA viene somministrato con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con i medicinali a basso indice terapeutico. Deve essere considerata una riduzione della dose dei medicinali con un basso indice terapeutico metabolizzati dal CYP2D6. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2D6 includono metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecanide, codeina, ossicodone e tramadolo (gli ultimi tre medicinali richiedono l’attività del CYP2D6 per la formazione dei loro metaboliti attivi analgesici).

Sulla base di dati in vitro, ZYTIGA è un inibitore dell’enzima epatico CYP2C8 coinvolto nel metabolismo dei farmaci. Esempi di medicinali metabolizzati da CYP2C8 includono paclitaxel e repaglinide. Non ci sono dati clinici sull’uso di ZYTIGA con farmaci substrato di CYP2C8.

Sulla base di dati in vitro, ZYTIGA è un substrato del citocromo CYP3A4. Non è stato valutato, in vivo, l’effetto sulla farmacocinetica di abiraterone degli inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, claritomicina, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazolo) o induttori (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitale). Gli inibitori potenti e gli induttori del CYP3A4 sono da evitare, o da usare con cautela durante il trattamento.

4.6 GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili

Non esistono dati relativi all’uso di ZYTIGA nella donna in stato di gravidanza e l’uso di questo medicinale non è raccomandato in donne in età fertile.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Non è noto se abiraterone o i suoi metaboliti siano escreti nel liquido seminale. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare un preservativo. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, si raccomanda di utilizzare un preservativo unitamente ad un’altra misura contraccettiva efficace. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

ZYTIGA non deve essere utilizzato nelle donne. Abiraterone acetato è controindicato durante la gravidanza o in donne in età fertile (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

L’uso di ZYTIGA è controindicato nelle donne.

Fertilità

Abiraterone influenza la fertilità nei ratti maschi e femmine ma questi effetti sono totalmente reversibili (vedere paragrafo 5.3).

4.7 EFFETTI SUL GUIDARE/USARE MACCHINARI

ZYTIGA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente osservate sono edema periferico, ipokaliemia, ipertensione e infezioni delle vie urinarie.

Altre importanti reazioni avverse includono patologie cardiache, epatotossicità e fratture.

ZYTIGA può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi come conseguenza farmacodinamica del meccanismo d’azione.Negli studi clinici, le reazioni avverse previste dei mineralcorticoidi sono state osservate più comunemente nei pazienti trattati con ZYTIGA rispetto ai pazienti trattati con placebo: rispettivamente, ipokaliemia 21% versus 11%, ipertensione 16% versus 11% e ritenzione di liquidi (edema periferico) 26% versus 20%. Nei pazienti trattati con ZYTIGA, sono state osservate ipokaliemia di Grado 3 e 4 e ipertensione di Grado 3 e 4 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, versione 3.0), rispettivamente nel 4% e nel 2% dei pazienti. Le reazioni dei mineralcorticoidi sono state gestite farmacologicamente con esito positivo. L’uso concomitante di corticosteroidi riduce l’incidenza e la gravità di queste reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Studi condotti in pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato, in terapia con un analogo del fattore di liberazione delle gonadotropine (luteinising hormone-releasing hormone, LHRH), o precedentemente sottoposti a orchiectomia, prevedevano la somministrazione di una dose di ZYTIGA da 1.000 mg al giorno, in associazione a una dose bassa di prednisone o di prednisolone (10 mg al giorno).

Di seguito sono elencate per categoria di frequenza le reazioni avverse al medicinale osservate durante gli studi clinici. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune ( ≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse individuate negli studi clinici
Infezioni ed infestazioni	molto comune: infezione delle vie urinarie
Patologie endocrine	non comune: insufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	molto comune: ipokaliemia comune: ipertrigliceridemia
Patologie cardiache	comune: insufficienza cardiaca*, angina pectoris, aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia
Patologie vascolari	molto comune: ipertensione
Patologie gastrointestinali	comune: dispepsia
Patologie epatobiliari	comune: aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	comune: eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie	comune: ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	molto comune: edema periferico
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune: fratture**
* L’insufficienza cardiaca comprende anche insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza ventricolare sinistra e riduzione della frazione d’eiezione.
** Fratture include tutte le fratture ad eccezione di frattura patologica

Nei pazienti trattati con ZYTIGA, si sono manifestate le seguenti reazioni avverse di Grado 3 (CTCAE versione 3.0): ipokaliemia 3%; infezione delle vie urinarie, aumento di alanina aminostransferasi, ipertensione, aumento di aspartato aminotransferasi, fratture 2%; edema periferico, insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale 1% ciascuno. Ipertrigliceridemia di Grado 3 e angina pectoris (CTCAE versione 3.0) si sono manifestate in < 1% dei pazienti. Edema periferico di Grado 4, ipokaliemia, infezione delle vie urinarie, insufficienza cardiaca e fratture (CTCAE versione 3.0) si sono manifestati in < 1% dei pazienti.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni cardiovascolari

Entrambi gli studi clinici di fase 3, hanno escluso pazienti con ipertensione incontrollata, cardiopatia clinicamente significativa, evidenziata da infarto miocardico, o eventi aterotrombotici negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile, o scompenso cardiaco di classe III o IV della NYHA (studio 301) o scompenso cardiaco di classe II – IV (studio 302) o misurazione della frazione d’eiezione cardiaca < 50%. Tutti i pazienti arruolati (sia quelli trattati con il principio attivo sia quelli trattati con placebo) sono stati trattati in modo concomitante con terapia di deprivazione androgenica, principalmente con l’uso di analoghi dell’LHRH, che è stata associata a diabete, infarto miocardico, apoplessia e morte cardiaca improvvisa. Negli studi clinici di fase 3, le incidenze delle reazioni avverse di tipo vascolare nei pazienti che assumevano ZYTIGA contro i pazienti che prendevano placebo erano: ipertensione 14,5% versus 10,5%, fibrillazione atriale 3,4% versus 3,4%, tachicardia 2,8% versus 1,7%, angina pectoris 1,9% versus 0,9%, insufficienza cardiaca 1,9% versus 0,6%, ed aritmia 1,1% versus 0,4%.

Epatotossicità

È stata segnalata epatotossicità con aumento di ALT, aspartato transaminasi (AST) e bilirubina totale nei pazienti trattati con ZYTIGA. In tutti gli studi clinici, sono stati segnalati aumenti nei test di funzionalità epatica (incrementi di ALT o AST > 5 x ULN [limite superiore alla norma] o di bilirubina > 1,5 x ULN) in circa il 4% dei pazienti che hanno ricevuto ZYTIGA, di solito durante i primi 3 mesi dall’inizio del trattamento. Nello studio clinico 301, i pazienti con ALT o AST basali elevati avevano maggiori probabilità di presentare aumenti dei valori nei test di funzionalità epatica, rispetto ai pazienti che iniziavano con valori normali. Quando sono stati osservati valori elevati di ALT o AST > 5 x ULN, o incrementi di bilirubina > 3 x ULN, ZYTIGA è stato interrotto o sospeso. In due casi si sono verificati aumenti marcati nei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). Due pazienti con funzionalità epatica normale al basale, hanno mostrato aumenti di ALT o AST da 15 a 40 x ULN e di bilirubina da 2 a 6 x ULN. Con la sospensione di ZYTIGA, i test di funzionalità epatica di entrambi i pazienti sono tornati normali e un paziente è stato sottoposto ad un ri–trattamento, senza che si ripresentassero incrementi dei valori. Nello studio 302, sono stati osservati in 35 pazienti (6,5%) trattati con ZYTIGA aumenti di grado 3 o 4 di ALT o AST. Gli aumenti di aminotransferasi si sono risolti in tutti i pazienti eccetto 3 (2 con nuove metastasi multiple epatiche e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l’ultima dose di ZYTIGA). Le interruzioni del trattamento a causa degli aumenti di ALT e AST sono state riportate in 1,7% e 1,3% di pazienti trattati con ZYTIGA e 0,2% e 0% dei pazienti in trattamento con placebo, rispettivamente. Non sono state segnalate morti a causa di eventi epatotossici.

Negli studi clinici, il rischio di epatotossicità è stato mitigato dall’esclusione dei pazienti con epatite al basale o con significative anormalità dei test di funzionalità epatica. Nello studio clinico 301, i pazienti con ALT e AST basali ≥ 2,5 x ULN, in assenza di metastasi epatiche e > 5 x ULN, in presenza di metastasi epatiche sono stati esclusi. Nello studio clinico 302 i pazienti con metastasi epatiche non erano eleggibili e i pazienti con ALT e AST ≥ 2,5 x ULN basali sono stati esclusi. Le anomalie dei test di funzionalità epatica, osservate nei pazienti che hanno preso parte agli studi clinici, sono state gestite dinamicamente ricorrendo all’interruzione della terapia e permettendo una ripetizione del trattamento solo dopo che i test di funzionalità epatica erano tornati ai livelli basali del paziente (vedere il paragrafo 4.2). I pazienti con aumenti di ALT o AST > 20 x ULN, non sono stati sottoposti a ri–trattamento. In tali pazienti non è nota la sicurezza della ripetizione del trattamento. Il meccanismo dell’epatotossicità associata a ZYTIGA non è noto.

4.9 SOVRADOSAGGIO

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio durante gli studi clinici.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, occorre interrompere la somministrazione e intraprendere misure di supporto generali, compreso il monitoraggio delle aritmie, dell’ipokaliemia e dei segni e sintomi di ritenzione di liquidi. Occorre effettuare anche una valutazione della funzionalità epatica.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Dicembre 2012