Metformina

Le informazioni qui riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. Questa voce ha solo scopo illustrativo e non sostituisce il parere di un medico: leggi le avvertenze.

La metformina è un farmaco antidiabetico appartenente alla classe delle biguanidi, utilizzato principalmente nel trattamento del diabete mellito di tipo 2. Riduce la produzione di glucosio da parte del fegato e migliora la sensibilità dei tessuti all'insulina. Non stimola direttamente la secrezione insulinica e, quando utilizzata da sola, comporta un rischio molto basso di ipoglicemia.

È spesso impiegata come trattamento iniziale del diabete di tipo 2, insieme a un'alimentazione adeguata e all'attività fisica. Può essere associata ad altri antidiabetici quando il controllo della glicemia non è sufficiente. La dose deve essere adattata alla risposta clinica, alla tollerabilità gastrointestinale e soprattutto alla funzionalità renale.

A COSA SERVE Diabete mellito di tipo 2	COME AGISCE Riduce la produzione epatica di glucosio
DOSAGGI COMUNI 500, 850 e 1000 mg	EMIVITA TERMINALE Circa 6,5 ore

Metformina in breve

Caratteristica	Informazione
Classe farmacologica	Biguanidi
Principale indicazione	Diabete mellito di tipo 2
Principali formulazioni	Compresse rivestite a rilascio immediato; alcune specialità sono disponibili anche in formulazioni a rilascio prolungato
Dosaggi delle formulazioni convenzionali	Generalmente 500 mg, 850 mg e 1000 mg, secondo la specialità
Somministrazione	Durante o subito dopo i pasti; per le formulazioni a rilascio prolungato seguire il relativo foglio illustrativo
Eliminazione	Prevalentemente renale, in forma immodificata
Emivita terminale apparente	Circa 6,5 ore; può aumentare in caso di insufficienza renale
Rischio di ipoglicemia in monoterapia	Basso
Principali specialità	Glucophage, Metbay, Metfonorm, Metforal, Zuglimet

SPECIALITÀ

METFORMINA:

• Glucophage: compresse da 500 mg, 850 mg e 1000 mg; disponibili anche confezioni in bustine per alcune formulazioni.
• Metbay: compresse da 500 mg.
• Metfonorm: compresse da 500 mg, 850 mg e 1000 mg.
• Metforal: compresse da 500 mg e 850 mg.
• Zuglimet: compresse da 500 mg, 850 mg e 1000 mg.
• Metformina generico: compresse da 500 mg, 850 mg e 1000 mg; le confezioni e le formulazioni dipendono dal produttore.

SPECIALITÀ IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI PRINCIPI ATTIVI:

• Clorpropamide/metformina: Pleiamide.
• Glibenclamide/metformina: Bieuglicon M, Diaglimet, Dialinax, Glibomet, Gliconorm, Glicorest, Suguan M.
• Pioglitazone/metformina: Competact, Glubrava.
• Sitagliptin/metformina: Efficib, Janumet, Velmetia.
• Vildagliptin/metformina: Eucreas.

Le specialità, i dosaggi autorizzati e le confezioni effettivamente commercializzate possono cambiare. La presenza di un'autorizzazione non garantisce che ogni confezione sia attualmente disponibile in farmacia. Per verificare lo stato aggiornato di una confezione è opportuno consultare la banca dati AIFA.

STRUTTURA

MECCANISMO D'AZIONE

La metformina è un farmaco antidiabetico che agisce soprattutto riducendo la produzione epatica di glucosio e migliorando la risposta dei tessuti all'insulina. Non appartiene alla classe dei farmaci che stimolano direttamente la secrezione insulinica.

I principali effetti farmacologici sono:

• Riduzione della gluconeogenesi epatica: diminuisce la produzione di glucosio da parte del fegato, soprattutto nei periodi di digiuno.
• Miglioramento della sensibilità insulinica: favorisce l'utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici, in particolare del muscolo.
• Effetto intestinale: modifica l'utilizzazione e il metabolismo del glucosio a livello intestinale, contribuendo all'effetto complessivo sulla glicemia.
• Riduzione della glicemia: migliora la glicemia a digiuno e dopo i pasti e può ridurre l'emoglobina glicata (HbA1c).

La metformina non sostituisce l'insulina quando questa è necessaria. In monoterapia non provoca normalmente ipoglicemia, perché non stimola direttamente la secrezione insulinica; il rischio aumenta invece quando viene associata a insulina o a farmaci secretagoghi, come le sulfaniluree.

Può avere effetti favorevoli sul peso, risultando generalmente neutra o associata a una modesta riduzione ponderale. Può inoltre migliorare alcuni parametri lipidici, ma non deve essere considerata un trattamento autonomo per il colesterolo o per la prevenzione cardiovascolare indipendentemente dalle indicazioni cliniche.

INDICAZIONI

Diabete mellito di tipo 2

La metformina è indicata nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, in particolare quando alimentazione, attività fisica e modifiche dello stile di vita non sono sufficienti a ottenere un controllo glicemico adeguato.

Può essere utilizzata:

• in monoterapia;
• in associazione con altri antidiabetici orali;
• in associazione con agonisti del recettore GLP-1, inibitori SGLT2 o altre classi, quando appropriato;
• in associazione con insulina.

La scelta del trattamento non dipende soltanto dalla glicemia o dall'emoglobina glicata. In presenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica, insufficienza cardiaca, malattia renale cronica o obesità, possono essere preferiti o aggiunti farmaci con benefici specifici dimostrati per queste condizioni.

Bambini e adolescenti

Alcune formulazioni autorizzate possono essere utilizzate nei bambini di età pari o superiore a 10 anni e negli adolescenti per il diabete di tipo 2, in monoterapia o in associazione con insulina. L'impiego deve seguire il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specifica specialità e richiede il monitoraggio clinico.

Impieghi non autorizzati per tutte le specialità

La metformina viene talvolta utilizzata anche in situazioni diverse dal diabete di tipo 2, per esempio in alcune persone con sindrome dell'ovaio policistico. Questi impieghi non rientrano automaticamente nelle indicazioni autorizzate di ogni specialità e devono essere valutati dal medico in base al quadro clinico.

La sola presenza di insulino-resistenza, sovrappeso, glicemia a digiuno lievemente elevata o sindrome metabolica non costituisce di per sé un'indicazione automatica al trattamento.

CONTROINDICAZIONI

La metformina è controindicata nelle seguenti condizioni:

• Insufficienza renale grave: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 ml/min/1,73 m².
• Acidosi metabolica acuta: compresa la chetoacidosi diabetica e il precoma diabetico.
• Ipersensibilità alla metformina o a uno degli eccipienti della specifica formulazione.
• Condizioni acute o instabili con rischio di insufficienza renale o ipossia tissutale: per esempio disidratazione grave, infezioni gravi, shock o insufficienza cardiaca acuta e instabile.
• Insufficienza epatica grave o condizioni associate a compromissione significativa della capacità di eliminare il lattato.
• Intossicazione acuta da alcol e situazioni che aumentano marcatamente il rischio di acidosi lattica.

La presenza di insufficienza cardiaca cronica stabile non rappresenta necessariamente una controindicazione assoluta: l'eventuale trattamento dipende dalla stabilità clinica, dalla funzione renale e dalle condizioni del paziente.

La gravidanza e l'allattamento richiedono una valutazione specifica del rapporto beneficio-rischio e delle alternative terapeutiche; non devono essere gestiti autonomamente interrompendo o iniziando il farmaco.

POSOLOGIA

La dose di metformina deve essere individualizzata in base alla glicemia, all'emoglobina glicata, alla tollerabilità gastrointestinale, alla funzione renale e alla formulazione utilizzata.

Adulti: formulazioni a rilascio immediato

Per le compresse convenzionali, la dose iniziale abituale è generalmente di 500 mg o 850 mg una o due volte al giorno, oppure secondo lo schema indicato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Il medico può aumentarla gradualmente in base alla risposta glicemica e alla tollerabilità.

Dopo l'inizio del trattamento o una modifica della dose, l'aggiustamento viene generalmente valutato dopo circa 10-15 giorni, tenendo conto delle misurazioni glicemiche e della situazione clinica.

La dose viene suddivisa in più somministrazioni durante la giornata. Per alcune formulazioni convenzionali la dose massima raccomandata nell'adulto può arrivare a 3000 mg al giorno, ma non tutte le specialità o tutte le situazioni cliniche consentono di raggiungere questo dosaggio.

Formulazioni a rilascio prolungato

Le formulazioni a rilascio prolungato (XR, SR o denominazioni equivalenti) hanno caratteristiche di rilascio e schemi posologici differenti. Sono spesso assunte una volta al giorno, frequentemente con il pasto serale, ma la modalità dipende dalla specifica specialità.

La dose massima può essere inferiore a quella delle formulazioni convenzionali. Non si deve quindi trasferire automaticamente la posologia di una compressa a rilascio immediato a una compressa a rilascio prolungato, né dividere o frantumare una compressa XR se il foglio illustrativo non lo consente.

Aggiustamento della dose in base alla funzione renale

La funzione renale deve essere valutata prima di iniziare la terapia e controllata periodicamente. La tabella seguente riassume i limiti di dose riportati in numerosi RCP per le formulazioni convenzionali; il dosaggio definitivo deve essere verificato sul documento aggiornato della specifica specialità.

eGFR (ml/min/1,73 m²)	Indicazione generale	Dose massima giornaliera riportata in numerosi RCP
≥ 90	Utilizzabile se non sono presenti altre controindicazioni	Fino a 3000 mg, secondo la formulazione
60-89	Utilizzabile; valutare eventuale riduzione in base alla funzione renale e ai fattori di rischio	Fino a 3000 mg, secondo la formulazione
45-59	Valutare attentamente i fattori che aumentano il rischio di acidosi lattica e l'opportunità di iniziare o proseguire il trattamento	Fino a 2000 mg
30-44	Cautela particolare; valutare attentamente inizio, beneficio e rischio	Fino a 1000 mg
< 30	Controindicata	Non utilizzare

Questi limiti non costituiscono una prescrizione individuale e possono differire in base alla specialità, alla formulazione e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto applicabile. Nei pazienti con eGFR ridotto la funzione renale deve essere controllata più frequentemente.

Modalità di assunzione

• Assumere le compresse convenzionali durante o subito dopo i pasti per ridurre i disturbi gastrointestinali.
• Seguire le istruzioni specifiche per le formulazioni a rilascio prolungato.
• Non modificare autonomamente la dose e non compensare una dose dimenticata assumendone una doppia.
• In caso di vomito, diarrea importante, febbre con ridotta assunzione di liquidi o disidratazione, contattare il medico: può essere necessario sospendere temporaneamente il farmaco.

EMIVITA

L'emivita terminale apparente della metformina dopo somministrazione orale è di circa 6,5 ore.

La metformina viene assorbita in modo incompleto e variabile dal tratto gastrointestinale. Non viene sostanzialmente metabolizzata nell'organismo ed è eliminata principalmente dai reni in forma immodificata, attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

In caso di riduzione della funzione renale, la clearance diminuisce e l'emivita può prolungarsi, favorendo l'accumulo del farmaco e aumentando il rischio di acidosi lattica. Per questo motivo la valutazione della funzione renale è essenziale prima e durante il trattamento.

L'emivita plasmatica non deve essere utilizzata da sola per decidere quando sospendere o riprendere il medicinale: nelle situazioni di rischio contano anche la funzione renale, le condizioni cliniche e le istruzioni del medico.

AVVERTENZE

Acidosi lattica: un evento raro ma grave

L'acidosi lattica è una complicanza rara, ma potenzialmente fatale, associata soprattutto all'accumulo di metformina in presenza di insufficienza renale, ipossia o altre condizioni predisponenti.

Il rischio aumenta in particolare in caso di:

• insufficienza renale o peggioramento acuto della funzione renale;
• disidratazione importante, vomito o diarrea prolungati;
• infezioni gravi, shock o insufficienza respiratoria;
• insufficienza cardiaca acuta o instabile;
• insufficienza epatica grave;
• abuso o intossicazione acuta da alcol;
• digiuno prolungato, malnutrizione o altre condizioni che favoriscono l'accumulo di lattato.

I sintomi possono comprendere difficoltà respiratoria, dolore addominale, crampi muscolari, marcata debolezza, ipotermia e alterazione dello stato di coscienza. In presenza di sintomi sospetti è necessario interrompere l'assunzione e richiedere immediatamente assistenza medica.

Disidratazione e malattie acute

La disidratazione può ridurre rapidamente la funzione renale e aumentare il rischio di accumulo della metformina.

In caso di vomito o diarrea importanti, febbre con scarsa assunzione di liquidi, esposizione a calore intenso con disidratazione o impossibilità a bere normalmente, contatta il medico per sapere se sospendere temporaneamente il trattamento e quando riprenderlo.

Non riprendere automaticamente la metformina dopo un episodio acuto senza aver verificato che le condizioni cliniche e la funzione renale siano adeguate.

Mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati per alcuni esami radiologici può compromettere la funzione renale e favorire l'accumulo di metformina.

In base alla procedura, alla funzione renale e al foglio illustrativo della specifica specialità, la metformina deve essere sospesa prima o al momento dell'esame. La ripresa avviene generalmente non prima di 48 ore, dopo rivalutazione della funzione renale e conferma della sua stabilità.

È importante informare il personale sanitario che si assume metformina prima di una TC con contrasto o di un altro esame che preveda la somministrazione intravascolare di mezzo di contrasto iodato.

Interventi chirurgici

In occasione di interventi chirurgici che richiedono anestesia generale, spinale o epidurale, la metformina deve essere sospesa secondo le indicazioni del team sanitario. In genere può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l'intervento o dopo la ripresa dell'alimentazione orale, purché la funzione renale sia stata rivalutata e risulti stabile.

Le istruzioni possono dipendere dal tipo di intervento, dall'anestesia, dalla funzione renale e dalle condizioni cliniche.

Vitamina B12

La metformina può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 e provocare una diminuzione dei suoi livelli nel sangue. Il rischio aumenta con la dose, la durata del trattamento e la presenza di altri fattori predisponenti.

Una carenza di vitamina B12 può causare anemia, stanchezza, formicolii, alterazioni della sensibilità e altri sintomi neurologici, che possono essere confusi con complicanze del diabete.

È opportuno valutare la vitamina B12 in presenza di anemia, neuropatia o altri segni compatibili con una carenza. Nei pazienti con fattori di rischio può essere indicato un controllo periodico. Una carenza accertata deve essere corretta secondo le indicazioni cliniche: non è necessariamente necessario interrompere la metformina se resta indicata e ben tollerata.

Ipoglicemia

La metformina utilizzata da sola provoca raramente ipoglicemia, perché non stimola direttamente la secrezione di insulina. Il rischio aumenta quando viene associata a insulina, sulfaniluree o altri farmaci che possono causare ipoglicemia.

In caso di terapia combinata, può essere necessario adattare la dose degli altri antidiabetici e monitorare più attentamente la glicemia.

Peso e alimentazione

La metformina è generalmente neutra sul peso o può essere associata a una modesta riduzione ponderale. Non è un farmaco dimagrante e non sostituisce un'alimentazione adeguata, l'attività fisica o gli interventi specifici per l'obesità.

Un digiuno prolungato, una dieta estremamente restrittiva o una ridotta assunzione di liquidi possono aumentare alcuni rischi clinici. Chi segue regimi alimentari particolari dovrebbe concordare con il medico la gestione della terapia.

INTERAZIONI

Alcol

L'assunzione eccessiva di alcol e l'intossicazione acuta aumentano il rischio di acidosi lattica, soprattutto in presenza di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica. È prudente evitare il consumo eccessivo e discutere con il medico l'eventuale assunzione di alcol durante la terapia.

Mezzi di contrasto iodati

Possono compromettere la funzione renale e favorire l'accumulo di metformina. È necessario seguire le istruzioni di sospensione e ripresa previste per l'esame e per la specifica formulazione.

Farmaci che possono alterare la funzione renale

Alcuni medicinali possono peggiorare la funzione renale e aumentare il rischio di accumulo della metformina, tra cui:

• FANS, compresi alcuni inibitori selettivi della COX-2;
• ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II;
• diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa;
• altri medicinali che possono provocare disidratazione o danno renale.

Queste associazioni non sono sempre vietate, ma possono richiedere un controllo più attento della funzione renale, soprattutto all'inizio della terapia o dopo modifiche delle dosi.

Farmaci che aumentano la glicemia

I glucocorticoidi e alcuni simpaticomimetici possono aumentare la glicemia e ridurre il controllo del diabete. Può essere necessario monitorare più frequentemente la glicemia e rivalutare la terapia antidiabetica.

Altri farmaci antidiabetici

L'associazione con insulina, sulfaniluree o altri farmaci che riducono la glicemia può aumentare il rischio di ipoglicemia, anche se la metformina da sola presenta un rischio basso.

Quando viene utilizzata in associazione con altri principi attivi, devono essere considerate anche le controindicazioni, le interazioni e le limitazioni renali dell'altro farmaco.

Farmaci che influenzano il trasporto della metformina

Alcuni medicinali possono modificare l'esposizione alla metformina interferendo con i trasportatori renali coinvolti nella sua eliminazione. La rilevanza clinica dipende dalla specifica associazione e dalla funzione renale; è quindi importante comunicare al medico tutti i farmaci assunti, compresi quelli senza obbligo di prescrizione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza

In presenza di diabete durante la gravidanza o quando si programma una gravidanza, la terapia deve essere rivalutata dal medico. Un controllo glicemico adeguato è essenziale per la salute della madre e del feto.

L'insulina è spesso il trattamento di riferimento quando è necessario un trattamento farmacologico del diabete in gravidanza. L'impiego della metformina deve essere valutato in base alle indicazioni cliniche, alle raccomandazioni applicabili e al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specifica specialità.

Non iniziare, sospendere o sostituire autonomamente la metformina in caso di gravidanza o di sospetto di gravidanza.

Allattamento

La metformina passa nel latte materno in quantità limitate. I dati disponibili non indicano generalmente effetti avversi rilevanti nei lattanti allattati, ma la decisione deve considerare la situazione clinica, l'età del bambino e le indicazioni del prodotto specifico.

È necessario discutere con il medico il rapporto beneficio-rischio prima di iniziare o proseguire la terapia durante l'allattamento, soprattutto in caso di neonato prematuro o con problemi renali.

EFFETTI COLLATERALI

Gli effetti indesiderati più frequenti della metformina interessano l'apparato gastrointestinale e compaiono soprattutto all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose. Spesso si riducono con il tempo e possono essere limitati aumentando gradualmente la dose e assumendo le compresse durante o dopo i pasti.

Effetti indesiderati comuni

• Nausea e vomito.
• Diarrea.
• Dolore o fastidio addominale.
• Perdita di appetito.
• Alterazioni del gusto, talvolta descritte come sapore metallico.

Effetti indesiderati a lungo termine

• Riduzione della vitamina B12: può diventare clinicamente significativa e contribuire ad anemia o disturbi neurologici.
• Disturbi gastrointestinali persistenti: possono richiedere una riduzione della dose, un aumento più lento o una valutazione di una formulazione diversa.
• Alterazioni della funzione epatica o reazioni cutanee: sono rare, ma richiedono valutazione medica se compaiono sintomi compatibili.

Effetti indesiderati rari ma gravi

Acidosi lattica: è rara, ma rappresenta la complicanza più importante da riconoscere tempestivamente. Il rischio è maggiore in caso di insufficienza renale, disidratazione grave, ipossia, infezioni gravi, insufficienza cardiaca acuta o intossicazione da alcol.

In presenza di difficoltà respiratoria inspiegata, dolore addominale, crampi muscolari, forte debolezza, ipotermia o alterazione della coscienza, richiedere immediatamente assistenza medica.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla formulazione, dalla dose, dalla durata del trattamento e dalle condizioni individuali. Per informazioni complete occorre consultare il foglio illustrativo della specifica specialità.

CURIOSITÀ

• La metformina non stimola direttamente l'insulina. Questo spiega perché, quando è utilizzata da sola, il rischio di ipoglicemia è generalmente basso.
• La funzione renale è fondamentale. La metformina viene eliminata prevalentemente dai reni senza essere metabolizzata in modo significativo; una riduzione della filtrazione può prolungarne l'eliminazione e favorirne l'accumulo.
• La vitamina B12 merita attenzione. Una terapia prolungata può ridurne i livelli, soprattutto a dosi elevate o in presenza di altri fattori di rischio.
• Le formulazioni non sono tutte uguali. Le compresse a rilascio immediato e quelle a rilascio prolungato possono avere schemi di assunzione e dosi massime differenti.
• Il nome commerciale non basta per verificare la disponibilità. Una specialità può essere autorizzata ma non commercializzata in tutte le confezioni; la verifica va effettuata nella banca dati AIFA.

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