Tirzepatide

La tirzepatide è un farmaco iniettabile utilizzato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 e, negli adulti che soddisfano specifici criteri clinici, nella gestione del peso corporeo. Agisce sui recettori di due ormoni intestinali, GIP e GLP-1, contribuendo a migliorare il controllo della glicemia, ridurre l'appetito e aumentare il senso di sazietà. Si somministra una volta alla settimana per via sottocutanea. Gli effetti indesiderati più frequenti sono gastrointestinali; occorre prestare particolare attenzione al rischio di pancreatite, alle complicanze della colecisti, alla disidratazione e all'eventuale associazione con farmaci che possono provocare ipoglicemia.

TIRZEPATIDE
Mounjaro · Agonista duale dei recettori GIP e GLP-1 · Somministrazione sottocutanea settimanale
MECCANISMO	Attivazione dei recettori GIP e GLP-1
EFFETTI	Aumento della secrezione insulinica glucosio-dipendente; riduzione del glucagone quando appropriato; rallentamento dello svuotamento gastrico; aumento della sazietà e riduzione dell'appetito
INDICAZIONI	Diabete mellito di tipo 2; gestione del peso negli adulti che soddisfano i criteri previsti dalla scheda tecnica
POSOLOGIA ADULTI	Dose iniziale: 2,5 mg una volta alla settimana per 4 settimane. Successivamente: 5 mg una volta alla settimana. Se necessario, aumentare di 2,5 mg dopo almeno 4 settimane alla dose corrente. Dosi di mantenimento: 5, 10 o 15 mg/settimana. Dose massima: 15 mg/settimana.
SOMMINISTRAZIONE	Iniezione sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Può essere somministrata indipendentemente dai pasti.
EFFETTI AVVERSI COMUNI	Nausea, diarrea, vomito, stipsi, dolore addominale e altri disturbi gastrointestinali
RISCHI IMPORTANTI	Pancreatite acuta, patologie della colecisti, disidratazione con possibile compromissione renale, reazioni di ipersensibilità e ipoglicemia soprattutto in associazione con insulina o sulfoniluree
EMIVITA	Circa 5 giorni
GRAVIDANZA	Non raccomandata in gravidanza. In caso di gravidanza o pianificazione del concepimento, consultare il medico; la scheda tecnica europea indica di interrompere il trattamento almeno un mese prima di una gravidanza programmata.
Nota: schema sintetico a scopo informativo. Per indicazioni, controindicazioni, avvertenze e posologia completa, fare riferimento alla scheda tecnica aggiornata del medicinale.

SPECIALITÀ

tirzepatide

• • Mounjaro KwikPen: soluzione iniettabile in penna preriempita multidose, dosaggi da 2,5 mg/dose, 5 mg/dose, 7,5 mg/dose, 10 mg/dose, 12,5 mg/dose e 15 mg/dose. Ogni penna contiene quattro dosi settimanali.

MECCANISMO D'AZIONE

La tirzepatide è un agonista recettoriale duale del GIP e del GLP-1, due ormoni intestinali coinvolti nella regolazione della glicemia, dell'appetito e del metabolismo energetico. La sua struttura molecolare consente di attivare entrambi i recettori con un'azione prolungata.

Azione sul pancreas: aumenta la secrezione di insulina in risposta all'incremento della glicemia e riduce la secrezione di glucagone quando la glicemia è elevata. L'effetto è prevalentemente glucosio-dipendente, per cui il rischio di ipoglicemia in monoterapia è relativamente basso.

Azione sullo stomaco: rallenta lo svuotamento gastrico, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Questo effetto contribuisce a ridurre i picchi glicemici dopo i pasti, ma può provocare nausea, senso di pienezza e disturbi digestivi. L'effetto sullo svuotamento gastrico tende ad attenuarsi con il trattamento continuativo.

Azione sul sistema nervoso centrale: favorisce la sazietà e riduce l'appetito, contribuendo a diminuire l'assunzione calorica.

Effetti metabolici: migliora il controllo glicemico e favorisce la riduzione del peso corporeo, anche attraverso la diminuzione della massa grassa.

La tirzepatide non è un'insulina e non sostituisce l'insulina nei pazienti che ne hanno bisogno.

INDICAZIONI

Diabete mellito di tipo 2: indicata per migliorare il controllo glicemico negli adulti, in associazione alla dieta e all'attività fisica, come monoterapia quando la metformina non è appropriata per intolleranza o controindicazioni, oppure in associazione ad altri farmaci antidiabetici quando il controllo glicemico è insufficiente.

Diabete mellito di tipo 2 in età pediatrica: l'indicazione autorizzata in Europa comprende anche pazienti di età pari o superiore a 10 anni, secondo le condizioni previste dal riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Gestione del peso corporeo negli adulti: indicata, insieme a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica, per la perdita e il mantenimento del peso in adulti con indice di massa corporea (BMI) pari o superiore a 30 kg/m², oppure con BMI da 27 a meno di 30 kg/m² in presenza di almeno una comorbilità correlata al peso, come ipertensione arteriosa, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno, malattia cardiovascolare o diabete mellito di tipo 2.

La prescrizione per il controllo del peso non equivale a un'indicazione per il semplice dimagrimento estetico. La scelta deve considerare benefici attesi, controindicazioni, terapie concomitanti e possibilità di mantenere nel tempo i cambiamenti dello stile di vita.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità alla tirzepatide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza: il farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza; per le indicazioni operative, vedere la sezione dedicata.

Altre condizioni che richiedono particolare cautela: una storia di pancreatite, una grave patologia gastrointestinale, una marcata compromissione dello svuotamento gastrico, la presenza di calcoli biliari o precedenti complicanze della colecisti non costituiscono automaticamente controindicazioni formali europee, ma richiedono una valutazione clinica individuale.

Non bisogna confondere le precauzioni con le controindicazioni formali: la scheda tecnica europea identifica come controindicazione l'ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.

POSOLOGIA

Adulti con diabete mellito di tipo 2

Dose iniziale: 2,5 mg per via sottocutanea una volta alla settimana per le prime 4 settimane.

Dopo 4 settimane: aumentare a 5 mg una volta alla settimana.

Se necessario, la dose può essere aumentata con incrementi di 2,5 mg, dopo almeno 4 settimane alla dose corrente.

Dosi di mantenimento raccomandate: 5 mg, 10 mg oppure 15 mg una volta alla settimana.

Dose massima nell'adulto: 15 mg una volta alla settimana.

Adulti in trattamento per la gestione del peso corporeo

Si utilizza lo stesso schema iniziale: 2,5 mg una volta alla settimana per 4 settimane, quindi 5 mg una volta alla settimana.

Gli eventuali aumenti avvengono con incrementi di 2,5 mg dopo almeno 4 settimane alla dose corrente, in base alla risposta e alla tollerabilità.

Dosi di mantenimento raccomandate: 5 mg, 10 mg oppure 15 mg una volta alla settimana.

Dose massima: 15 mg una volta alla settimana.

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2

La dose iniziale è 2,5 mg una volta alla settimana per 4 settimane, seguita da 5 mg una volta alla settimana.

Se necessario e secondo la scheda tecnica, la dose può essere aumentata fino a 10 mg una volta alla settimana, dopo almeno 4 settimane alla dose corrente.

Dose massima raccomandata: 10 mg una volta alla settimana.

L'impiego pediatrico deve seguire le indicazioni autorizzate e la supervisione specialistica; non si devono trasferire automaticamente a bambini e adolescenti gli schemi per la gestione del peso approvati per gli adulti.

Modalità di somministrazione

Somministrare mediante iniezione sottocutanea nell'addome, nella coscia oppure nella parte superiore del braccio. Per quest'ultima sede può essere necessaria l'assistenza di un'altra persona.

La somministrazione può avvenire in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

È preferibile scegliere un giorno fisso della settimana. Se necessario, il giorno può essere modificato purché tra due dosi consecutive trascorrano almeno 3 giorni, cioè 72 ore.

Alternare i punti di iniezione per ridurre le reazioni locali.

La tirzepatide non deve essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare.

La penna multidose deve essere utilizzata secondo le istruzioni del dispositivo e non condivisa con altre persone.

Dose dimenticata

Se sono trascorsi non più di 4 giorni, cioè 96 ore, dalla dose programmata, somministrare la dose dimenticata appena possibile.

Se sono trascorsi più di 4 giorni, saltare la dose dimenticata e somministrare la successiva nel giorno abituale.

Non somministrare una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Aggiustamenti della dose

Insufficienza renale: generalmente non è necessario un aggiustamento posologico, anche nell'insufficienza renale grave. Tuttavia, in caso di vomito o diarrea persistenti, il rischio di disidratazione può determinare un peggioramento della funzione renale e richiede attenzione clinica.

Insufficienza epatica: generalmente non è necessario un aggiustamento della dose, ma i dati nei pazienti con compromissione epatica grave sono limitati.

Anziani: normalmente non è richiesto un aggiustamento esclusivamente in base all'età. È comunque opportuno valutare fragilità, idratazione, stato nutrizionale e terapie concomitanti.

Associazione con insulina o sulfoniluree: può essere necessario ridurre la dose di questi farmaci per diminuire il rischio di ipoglicemia.

Interruzione: non è generalmente necessaria una riduzione graduale della tirzepatide per ragioni farmacologiche, ma l'interruzione deve essere concordata con il medico per pianificare il controllo della glicemia o del peso e prevenire il peggioramento della condizione trattata.

EMIVITA

Emivita di eliminazione: circa 5 giorni.

Tempo al picco plasmatico: generalmente compreso tra 8 e 72 ore dopo l'iniezione sottocutanea.

Stato stazionario: raggiunto dopo circa 4 settimane di somministrazione settimanale.

Biodisponibilità sottocutanea: circa 80%.

Legame alle proteine plasmatiche: elevato, circa 99%.

Metabolismo: la molecola viene degradata attraverso processi di proteolisi e trasformazioni della componente lipidica; i prodotti risultanti vengono eliminati attraverso le vie metaboliche e renali.

Eliminazione: non avviene principalmente come principio attivo immodificato nelle urine o nelle feci.

Effetto prolungato: l'emivita di circa 5 giorni consente la somministrazione settimanale. Dopo l'ultima dose, la concentrazione diminuisce progressivamente nell'arco di diversi giorni; l'effetto clinico non scompare necessariamente nello stesso momento in cui la concentrazione plasmatica si riduce.

AVVERTENZE

Pancreatite acuta: sono stati segnalati casi durante il trattamento con agonisti del recettore GLP-1 e con tirzepatide. In presenza di dolore addominale intenso e persistente, soprattutto se irradiato alla schiena e associato a nausea o vomito, sospendere il farmaco e richiedere una valutazione medica urgente. Se la pancreatite viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso.

Colecisti e vie biliari: sono possibili colelitiasi, colica biliare e colecistite. Una perdita di peso rapida può contribuire al rischio di calcoli biliari. Dolore nell'ipocondrio destro, febbre o ittero richiedono valutazione medica.

Disidratazione e funzione renale: nausea, vomito e diarrea possono causare riduzione dell'introito idrico e perdita di liquidi, con possibile peggioramento della funzione renale, soprattutto nei soggetti con insufficienza renale, negli anziani o in chi assume diuretici. È importante mantenere un'adeguata idratazione e controllare la funzione renale in caso di sintomi gastrointestinali importanti.

Rischio di ipoglicemia: è generalmente basso quando il farmaco è utilizzato da solo, ma aumenta in associazione a insulina o sulfoniluree. Il medico può dover ridurre le dosi di questi medicinali e raccomandare un monitoraggio glicemico più frequente.

Complicanze della retinopatia diabetica: un miglioramento rapido della glicemia può essere associato a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica in alcuni pazienti, specialmente se già presente. Chi ha una retinopatia nota deve essere monitorato secondo il giudizio clinico.

Disturbi gastrointestinali gravi: il farmaco non è raccomandato nei pazienti con grave patologia gastrointestinale, compresa la grave gastroparesi, a causa del possibile peggioramento dei sintomi.

Svuotamento gastrico e anestesia: il rallentamento dello svuotamento gastrico può aumentare il rischio di contenuto gastrico residuo durante anestesia generale o sedazione profonda, con possibile aspirazione polmonare. Prima di un intervento o di una procedura, il paziente deve informare anestesista e medico prescrittore; la gestione del farmaco va individualizzata, senza sospensioni autonome.

Assorbimento di farmaci orali: il rallentamento dello svuotamento gastrico può modificare la velocità di assorbimento di alcuni medicinali. Occorre particolare attenzione con farmaci a stretto indice terapeutico o per i quali un ritardo dell'assorbimento può avere conseguenze cliniche.

Contraccettivi orali: l'inizio della terapia e gli aumenti di dose possono ridurre temporaneamente l'affidabilità dei contraccettivi orali per effetto sullo svuotamento gastrico. Si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo di barriera oppure un metodo non orale per 4 settimane dopo l'inizio e per 4 settimane dopo ciascun aumento di dose.

Perdita di peso e nutrizione: durante un dimagrimento importante è opportuno preservare la massa muscolare con adeguato apporto proteico individualizzato e attività fisica compatibile con le condizioni cliniche. Una dieta eccessivamente restrittiva può favorire carenze nutrizionali, perdita di massa magra e disidratazione.

Controlli clinici: valutare periodicamente glicemia, emoglobina glicata, peso corporeo, tollerabilità gastrointestinale e, quando indicato, funzione renale, stato nutrizionale e complicanze del diabete mellito.

Reazioni allergiche: in caso di angioedema, difficoltà respiratoria o altri segni di reazione allergica grave, interrompere la somministrazione e richiedere assistenza medica urgente.

Associazione con altri agonisti GLP-1: l'associazione con altri medicinali contenenti tirzepatide o con altri agonisti del recettore GLP-1 non è raccomandata, in assenza di prove sufficienti di sicurezza e beneficio.

Malattie cardiovascolari: il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare resta essenziale. La tirzepatide non sostituisce i trattamenti indicati per ipertensione arteriosa, dislipidemia o malattia cardiovascolare.

INTERAZIONI

Insulina e sulfoniluree (ad esempio glimepiride, gliclazide, glibenclamide): aumentano il rischio di ipoglicemia quando associate alla tirzepatide. Può essere necessario ridurre la dose del farmaco concomitante e intensificare il monitoraggio della glicemia.

Contraccettivi orali: il ritardo dello svuotamento gastrico può ridurre temporaneamente l'esposizione ad alcuni contraccettivi orali, soprattutto dopo l'inizio del trattamento e gli aumenti di dose. Utilizzare un metodo aggiuntivo di barriera o un contraccettivo non orale per 4 settimane dopo l'inizio e per 4 settimane dopo ogni aumento di dose.

Warfarin e altri antagonisti della vitamina K: la riduzione dell'introito alimentare, il dimagrimento e le modifiche dell'assorbimento possono rendere variabile il controllo anticoagulante. È prudente monitorare l'INR quando si inizia la terapia o si verificano cambiamenti clinici significativi.

Medicinali a stretto indice terapeutico o sensibili alla velocità di assorbimento: il rallentamento dello svuotamento gastrico può modificare il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni plasmatiche massime. La rilevanza clinica dipende dal farmaco e deve essere valutata individualmente.

Farmaci orali per il diabete mellito di tipo 2: oltre al rischio di ipoglicemia con insulina e sulfoniluree, può essere necessario rivalutare l'efficacia e la tollerabilità dell'intero schema terapeutico quando la glicemia migliora rapidamente.

Altri medicinali che rallentano la motilità gastrointestinale: l'associazione può teoricamente accentuare disturbi digestivi o ritardare ulteriormente lo svuotamento gastrico. La rilevanza dipende dalla terapia concomitante e dalle condizioni del paziente.

Altri farmaci per la gestione del peso o agonisti GLP-1: l'associazione non deve essere effettuata autonomamente; la sicurezza e il beneficio di combinazioni specifiche non sono stabiliti in modo adeguato.

Farmaci nefrotossici o diuretici: non è necessariamente presente un'interazione farmacocinetica diretta, ma la disidratazione indotta da vomito o diarrea può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale, soprattutto in pazienti vulnerabili.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: la tirzepatide non deve essere utilizzata durante la gravidanza. I dati nell'essere umano sono insufficienti e gli studi sugli animali hanno evidenziato potenziali rischi per lo sviluppo fetale. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il farmaco deve essere sospeso e il medico deve essere contattato. In caso di gravidanza programmata, interrompere il trattamento almeno un mese prima del concepimento, in considerazione della lunga emivita.

Contraccezione: nelle donne che possono iniziare una gravidanza è importante adottare una contraccezione efficace. A causa del possibile ridotto assorbimento dei contraccettivi orali, dopo l'inizio della terapia e dopo ogni aumento della dose è raccomandato un metodo aggiuntivo di barriera o un metodo contraccettivo non orale per 4 settimane.

Allattamento: la presenza della tirzepatide nel latte materno e i possibili effetti sul lattante non sono sufficientemente caratterizzati. La decisione di utilizzare il farmaco durante l'allattamento deve essere presa con il medico, valutando il beneficio dell'allattamento, la necessità clinica del trattamento e i possibili rischi. Non iniziare o proseguire autonomamente la terapia durante l'allattamento.

Fertilità: i dati sull'effetto della tirzepatide sulla fertilità umana sono limitati. La riduzione del peso e il miglioramento metabolico possono modificare la funzione riproduttiva, ma non è possibile considerare il farmaco un trattamento per la fertilità.

EFFETTI COLLATERALI

Effetti indesiderati molto comuni e comuni

Nausea: particolarmente frequente durante l'inizio del trattamento e dopo gli aumenti di dose; spesso diminuisce con il tempo.

Diarrea: può essere persistente e provocare disidratazione nei casi più intensi.

Vomito: può compromettere l'idratazione e la tollerabilità del trattamento.

Stipsi: può essere associata a riduzione dell'introito alimentare e rallentamento della motilità gastrointestinale.

Dolore addominale e fastidio gastrointestinale: possono comprendere crampi, senso di pienezza e distensione.

Dispepsia, reflusso gastroesofageo ed eruttazioni: possono comparire soprattutto dopo i pasti o in seguito agli aumenti di dose.

Riduzione dell'appetito: contribuisce alla perdita di peso, ma se eccessiva può favorire un apporto insufficiente di energia e nutrienti.

Reazioni nel sito di iniezione: arrossamento, prurito, dolore o irritazione locale.

Affaticamento: può essere presente durante il trattamento, anche in relazione alla riduzione dell'introito calorico.

Ipoglicemia: più probabile nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che assumono anche insulina o sulfoniluree; può manifestarsi con sudorazione, tremori, palpitazioni, fame, confusione o perdita di coscienza.

Effetti indesiderati meno comuni o clinicamente rilevanti

Colelitiasi, colica biliare e colecistite.

Aumento degli enzimi pancreatici, che non indica necessariamente una pancreatite in assenza di sintomi e altri elementi clinici.

Reazioni di ipersensibilità, che possono essere anche gravi.

Peggioramento della funzione renale secondario a disidratazione, soprattutto in presenza di vomito o diarrea importanti.

Peggioramento transitorio della retinopatia diabetica in alcuni pazienti con malattia preesistente e rapido miglioramento del controllo glicemico.

Alopecia segnalata durante la gestione del peso; può essere associata anche alla perdita ponderale rapida e a fattori nutrizionali.

Effetti indesiderati rari o gravi

Pancreatite acuta: richiede valutazione urgente in presenza di dolore addominale intenso e persistente, soprattutto se irradiato alla schiena.

Reazione allergica grave: anafilassi o angioedema, con possibile difficoltà respiratoria o gonfiore del volto e della gola.

Disidratazione grave e danno renale acuto: possibili in caso di perdite gastrointestinali persistenti o incapacità di assumere liquidi.

Ipoglicemia grave: soprattutto in associazione con insulina o sulfoniluree, con possibile alterazione dello stato di coscienza.

Complicanze biliari acute: dolore intenso all'addome superiore, febbre o ittero richiedono assistenza medica.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di titolazione, dalle patologie concomitanti e dagli altri medicinali utilizzati. In caso di sintomi gastrointestinali importanti, segni di pancreatite, reazioni allergiche o ipoglicemia grave, è necessaria una valutazione medica tempestiva.

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Diabete (Ipoglicemizzanti)
Secretagoghi (favoriscono la secrezione dell'insulina)	Sulfoniluree	Clorpropamide (Diabemide)  • Glibenclamide (Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral)  • Gliclazide (Diamicron, Gliclazide generico)  • Glimepiride (Amaryl, Glimepiride generico, Solosa)  • Glipizide (Minidiab)  • Gliquidone (Glurenor)
	Meglitinidi	Repaglinide (Enyglid, Novonorm, Repaglinide generico)
	Inibitori della dipeptidil peptidasi 4	Alogliptin (Vipidia)  • Linagliptin (Trajenta)  • Saxagliptin (Onglyza)  • Sitagliptin (Januvia, Tesavel, Xelevia)  • Vildagliptin (Galvus)
	Incretino mimetici (GLP-1 agonisti)	Dulaglutide (Trulicity)  • Exenatide (Byetta)  • Liraglutide (Victoza)  • Lixisenatide (Lyxumia)  • Semaglutide (Ozempic, Wegovy)
Insulino-sensibilizzanti
	Biguanidi	Metformina (Glucophage, Metbay, Metfonorm, Metforal, Metforalmille, Metformina generico compresse, Zuglimet)
	Tiazolidinedioni	Pioglitazone (Actos)
Modificatori dell'assorbimento intestinale
	Inibitori dell'alfa glucosidasi intestinale	Acarbosio (Glicobase, Glucobay)
Insuline
	Insuline ad azione intermedia‎	Insulina lispro protamina (Humalog BASAL)  • Insulina umana protamina (Humulin I, Protaphane)
	Insuline ad azione prolungata‎	Insulina detemir (Levemir FlexPen)  • Insulina glargine (Lantus)
	Insuline rapide‎	Insulina umana (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid flaconcino, Insuman Rapid SoloStar)
	Insuline ultrarapide‎‎	Insulina aspart (Novorapid)  • Insulina glulisina (Apidra)  • Insulina lispro (Humalog)
	Insuline premiscelate‎‎‎ (Insulina ultrarapida + insulina intermedia	Insulina aspart / Insulina aspart protamina (Novomix)  • Insulina lispro / Insulina lispro protamina (Humalog Mix)
Combinazioni
	Sulfonilurea + Metformina	Glibenclamide / Metformina (Bieuglicon M, Diaglimet, Glibomet, Gliconorm, Glicorest, Suguan M)
	Tiazolidinedione + Metformina	Pioglitazone / Metformina (Competact, Glubrava)
	Tiazolidinedione + Sulfonilurea	Pioglitazone / Glimepiride (Tandemact)
	Inibitori della dipeptidil peptidasi 4 + Metformina	Linagliptin / Metformina (Jentadueto)  • Sitagliptin / Metformina (Efficib, Janumet, Velmetia)  • Vildagliptin / Metformina (Eucreas)